1. Introducere
S-a constatat ca un numar mare de imbolnaviri sunt asociate cu modificari ale concentratiei ionilor metalici din tesuturi sau fluide. Concentratiile normale sunt mentinute printr-un sistem complex de control.
Rolul metalelor in organism poate fi considerat din punct de vedere al surplusului (intoxicatii) , perturbari in sistemele de control (perturbari metabolice), insuficiente (imbolnaviri, uneori cu caracter genetic).
Influentarea sistemelor de control a ionilor metalici conduce la imbolnaviri, uneori ireversibile din necunoasterea cauzei.
Combinatiile complexe au un rol determinant si in activitatea medicamentoasa. In general, medicamentele stabilesc interactiuni la nivelul celulei.
Domeniul chimioterapiei cancerului a evoluat mul in ultimii ani, un numar mare de noi substante naturale sau de sinteza fiind testate in acest scop.
Substantele medicamentoase eficace in neoplasmele umane si experimentale au, in general proprietati chelatoare sau sunt usor metabolizate cu compusi cu astfel de proprietat. Multe dintre ele interactioneaza cu acizii nucleici, inhiband sinteza ADN, ceea ce explica modul lor general de actiune.
In scopul clinic, au fost utilizati antimetabolitii, agentii alchilanti, unii produsi naturali (alcaloizi sau antibiotice) si hormoni steroizi.
Antimetabolitii prezinta o structura asemanatoare cu diferiti metaboliti normali cu care intra in competitie. Cei mai importanti antimetaboliti sunt cei analogi acidului folic, bazelor purinice, bazelor pirimidinice
Agentii alchilanti, azotiperitele, etileniminele si derivatii entersulfonici sunt substante donoare de grupari alchil reactive , cu care blocheaza grupari biologic active ale proteinelor si nucleoproteinelor esentiale metabolismului normal al celulelor.
Hormonii estrogeni, androgeni si steroizii corticosuprarenali sunt eficace fata de tesuturile a caror crestere este anormala sub control hormonal.
Substantele anticancerigene ca agentii de chelare manifesta de obicei o afinitate superioara fata de unele metale cancerigene (anormale) existente in organism. Deoarece selectivitatea este redusa, ele pot inactiva si unele enzime necesare cresterii rapide sau anormale a celulelor.
Utilizand 6 mercaptopurina ca ligand a unor ioni metalici mai ales a Pt(II) si Pt(IV) au fost sintetizate combinatii complexe cu actiune citostatica. Se presupune ca, in urma actiunii lor asupra virusurilor, se elibereaza ligandul biologic activ, care inhiba in continuare cresterea celulelor.
Implicarea compusilor de coordinatie in aceste fenomene are drept justificare faptul ca diferite parti ale virusurilor reprezinta agenti de chelare, care pot inlocui liganzii in compusii de coordinare. Chiar o alterare minora de acest gen, va conduce aproape sigur la reducerea sau la eliminarea patogenitatii virale.
O alternativa este introducerea unui ion metalic in vecinatatea virusului astfel incat sa poata avea loc complexarea.
O alta cale este utilizarea liganzilor care poseda o activitate antitumorala.
In ceea ce priveste explicarea actiunii antitumorale dupa formarea ligandului, ar avea loc dezactivarea ionilor metalelor cu actiune cancerigena sau a enzimelor necesare cresterii rapide atat a celulelor sanatoase cat si a celor maligne.
Configuratia spatiala a ligandului cu actiune anticancerigena constituie un factor important in ceea ce priveste actiunea sa farmacologica.
2. Combinatii coordinative cu activitate antitumorala
Activitatea antitumorala a combinatiilor coordinatice ale Pt(II) pare a fi limitata la cele de tipul [PtA2X2], neutru din punct de vedere electric caracteristica izomerilor cis.
Combinatiile coordinative ale Pt(II) cu sarcina electrica sunt incative, chiar daca liganzii sunt usor schimbabili.
Activitatea antitumorala a complecsilor Pt(II) , de tipul [PtA2X2] depinde de natura liganzilor. Cele mai bune rezultate au fost obtinute cu Cl- si Br-, liganzi anionici monodentati cu capacitate de schimb intermediara si cu anionii oxalat, malonat, liganzi carboxilati bidentati. In ceea ce priveste natura anionilor cu molecule de amoniac si de diamine ciclice saturate in ceea ce priveste pe cea a aminelor.
Prin urmare, cis-diclorodiaminoplatina (II), cis [Pt(NH3)2Cl2] cuoscuta si sub denumirea de Sarea lui Peyrone, introdusa in terapeutica de catre Rosenberg si Van Camp prezinta cea mai ridicata activitate antitumorala.
Din 1978, cis platinul ca preparat unic sau combinat cu alte citostatice (vinblastinul, bloemicina, adriamicina, ciclofosfamid) a fost folosit in tratamentul carcinoamenlor ovariene, pulmonare, ale vezicii si zona cap-gat.
Cele mai frecvente efecte seundare ce apar in terapia cu cis-platin sunt afectarea zonei gastrointestinale (aparitia de greturi si stari de voma) si a rinichilor, datorita inhibarii enzimatice prin coordinarea platinei la gruparile sulfhidrice ale proteinelor. De aceea, se recomanda administrarea unor combinatii cu sulf ca N-etilditiocarbamatul de sodiu, tiouree si chiar diuretice ce impiedica legarea platinei la atomii de sulf ai proteinelor.
Odata descoperit un medicament cu proprietati terapeutice benefice pentru o anumita boala cercetatorii cauta sa-i imbunatateasca mereu performantele. Acest lucru este posibil prin sinteza si studiul compusilor analogi (medicamentelor de a doua generatie).
Analogii, pot fi capabili sa imbunatateasca eficacitatea medicamentului de referinta datorita faptului ca o concentratie mai mica de medicament poate produce acelasi efect. Pe de alta parte, proprietatile toxicologice ale medicamentului pot fi mult imbunatatite. Deci analogii pot avea efecte toxice secundare mai putine decat produsul de baza.
In al doilea rand, medicamentele de generatia a doua pot fi utilizati in tratamentul cazurilor in care s-a manifestat o rezistenta la medicamentul original.
In functie de profilul toxicologic si eficacitatea acestor medicamente de generatia a doua se pot obtine prin studiu si sinteza analogi ai acestor tip de medicamente. Acest din urma analog poarta denumirea de medicament de generatia a treia.
Au fost sintetizati multi analogi ai cis platinului, unii produc aceleasi efecte terapeutice ca si cis paltinul dar sunt necesare cantitati mult mai mici si prezinta efecte secundare mai mici.
Trei dintre acesti analogi sunt craboplatinul, spiroplatinul si iproplatinul a caror structura este indicata mai jos.
