Cancerul de col uterin - o problema globala de sanatate publica

Cancerul de col uterin - o problema globala de  sanatate publica

Summary

The cancer of the uterine cervix - a global problem in the public health

The cancer of uterine cervix represented a fifth reason of the women mortality in the world. Incidence of cancer of the uterine cervix in Republic of Moldova in 2007 was 17.9 cases at 100000 women, and mortality was 7.8 cases at 100000 women. It is known that the human papillomaviruses induce this disease. That is why adoption of national program of screening of cancer of the uterine cervix is the main goal of actual period.

Key words: cancer of the cervix, screening, incidence, mortality.

Rezumat

Cancerul de col uterin reprezinta a 5-a cauza de deces la femei pe plan mondial. Incidenta cancerului de col uterin in Republica Moldova in anul 2007 a fost 17.9 cazuri la 100000 de femei, iar mortalitatea respectiv 7,8 cazuri la 100000 de femei. Este ferm stabilit rolul cauzativ a papilomavirusurilor umane (HPV) in aparitia acestei maladii. Adoptarea programului national de screening al cancerului de col uterin este un imperativ al timpului.

Cuvinte cheie: cancer de col uterin, screening, incidenta, mortalitatea.

Introducere

Cancerul de col uterin ocupa locul doi in patologia oncologica feminina in tarile economic dezvoltate, iar in tarile economic slab dezvoltate aceasta neoplazie este cauza majora de morbiditate si mortalitate prin cancer. Pe glob, aproximativ 437000 de cazuri noi de cancer cervical sunt diagnosticate anual si in jurul la 200000 femei anual mor de aceasta maladie. Astfel, pe plan mondial, cancerul de col uterin reprezinta a 5-a cauza de deces la femei [12]. Acest lucru se petrece in pofida numeroaselor metode de depistare si diagnostic precoce al acestei neoplazii.

Material si metode

Este indeplinit un studiu secundar - reviu narativ. Au fost analizate incidenta si mortalitatea de cancer de col uterin in Republica Moldova si in tarile Europei de Est, cat si istoricul evolutiei problemei vizate.

Rezultatele obtinute

In Republica Moldova incidenta prin cancerul de col uterin in anul 2007 a constituit 17,9 cazuri la 100000 de femei (Fig. 1). In total pe re­publica, in anul 2007 au fost 334 cazuri de imbolnavire si 223 dece­se cauzate de cancerul colului uterin.

Fig. 1. Incidenta prin cancer de col uterin in Republica Moldova aa. 2003-2007 (la 100 mii de locuitori)

*dupa datele IMSP Institutul Oncologic

Conform datelor GLOBOCAN 2002, mortalitatea prin cancerul de col uterin in Republica Moldova in anul 2002 constituia 7,8 cazuri la 100000 de femei - un indice mediu pentru tarile Europei de Est (Fig. 2).

Colul uterin reprezinta treimea inferioara a uterului, de fapt o zona de tranzitie dintre uter si vagin, avand lungimea numai de 2-3 cm. In ciuda faptului ca aceasta arie este atat de mica, ea este mai frecvent afectata de cancer decat corpul uterului, ovarele si organele genitale externe.

Inca la mijlocul secolului XIX, in 1842, medicul italian D. Rigoni-Stern a studiat incidenta si mortalitatea prin cancer de col uterin pe parcursul a 7 decenii, din anii 1760 pana in 1830. Dansul face observatia si publica datele [13] despre incidenta mai mare a cancerului de col uterin la femeile casatorite, decat la cele necasatorite, mai mult, despre incidenta si mortalitatea extrem de rara a acestei maladii la calugaritele catolice. Peste un secol si ceva, in 1969, Fraumeni J.F. Jr si col. [5] face in Canada o investigatie asemanatoare si remarca absenta cancerului colului uterin intre calugaritele catolice. Un nou curent de cercetari care luase nastere in aceasta perioada arata o incidenta mult mai crescuta a cancerului de col uterin la femeile cu un numar mare de parteneri sexuali, cu debut precoce a vietei sexuale, cu casatorii multiple, igiena deficitara si la femeile sex bisness. Din toatalitatea acestor date apare ideea ca carcinogeneza colului uterin este declansata de un agent cancirogen transmis de la partenerul sexual.

Fig. 2. Rata mortalitatii prin cancer de col uterin in tarile Europei de Est

*dupa datele GLOBOCAN 2002

Ulterior se stipuleaza din ce in ce mai mult rolul factorilor virali sexual transmisibili in geneza cancerului colului uterin. Interesant este faptul ca nu virusologii, ci morfologii, cei care cerceteaza tesuturile la microscop, au sugerat ideea ca virusurile sunt implicate in aparitia cancerului de col uterin. In anul 1941 Ayre J.E. vede in materialul celular recoltat din colul uterin celule cu zone perinucleare transparente, pe care le numeste "hallo cells" (celule cu nimb). Mai tarziu, Ayre J.E. ajunge la concluzia ca aceste celule sunt o manifestare a leziunilor premaligne, probabil, rezultatul actiunii virale [3]. In cele din urma, in 1978, Laverty si col. [8] gasesc in aceste celule, care au prijmit denumirea de koilocite, particule virale de tipul papilomavirusurilor.

Harald Zur Hauzen, laureatul Premiului Nobel 2008 in domeniul medicinii, este unul dintre cei mai initiati savanti in problema papilomavirusurilor umane. Savantul este convins ca grupul de virusuri papiloma etse responsabil de incidenta a 2/3 de cancere virotice pe glob. Rolul cauzativ a HPV este fertm stabilit in cancerul de col uterin, de asemenea in aparitia carcinoamelor anogenitale si orofaringiale [16]. Exista numeroase investigatii, care au demonstrat ca fragmente de ADN - material genetic al papilomavirusurilor, se deceleaza in peste 99,7% cazuri de cancere ale colului uterin, cele mai frecvente fiind genotipurile HPV 16 si 18, care provoaca cel putin 70% de cazuri de cancer de col uterin. Particula virala HPV 16 are diametrul 45-50 nanometri sau 0,00005 mm, deci poate fi vizualizata numai la o amplificare de 10000-20000 a microscopului electronic. Materialul genetic, sau acidul dezoxiribonucleic (ADN) al acestei particule, a fost descifrat prin metode moderne de biologie moleculara si s-a gasit ca este alcatuit din 10 gene (E1-E8, L1, L2), care codifica sinteza diversor macromolecule [14]. Genele L1 si L2, spre exemplu, sunt responsabile de sinteza proteinelor din capsida (coaja particulei virotice care inconjoara un miez de ADN). In drama cu nume cancer genital, important este faptul ca numai doua gene din cele zece ale papilomavirusului si anume genele E6 si E7 se leaga de ADN-ul celulei umane, adica se integreaza cu genomul celular, provocand astfel imortalizarea si inmultirea necontrolata a celulelor [14], care peste o anumita perioada de timp rezulta cu aparitia unui cancer de col uterin.

Cel putin 80% din femei fac infectia cu HPV pe parcursul vietii, mai frecvent in primii 5 ani de viata sexuala [2]. In SUA prevalenta HPV infectiei la femei este mai mult de 20 milioane cu 6,2 milioane cazuri diagnosticate pentru prima data anual [11]. Ho GY si col. [7] sustin ca aproximativ 40% din adultii sexuali activi sunt infectati cu HPV. Virusul se transmite extrem de usor prin contact sexual pe calea tegumente-tegumente [2], chiar si la femeile homosexuale incidenta HPV-infectiei este destul de inalta. Majoritatea afectiunilor HPV nu manifesta simnptoame clinice, deoarece sistemul imun rezolva aceste infectii [10] si, din fericire, numai o parte foarte mica din ele evolueaza in cancer. Astfel, HPV-infectia este un factor important in dezvoltarea cancerului, dar nu duce inevitabil la cancer de col uiterin. Modificarile maligne in epiteliul colului uterin apar la actiunea concomitenta a HPV-infectiei si a altor cofactori, cum ar fi virusul herpes simplex tip 2 (HSV-2), infectia HIV/SIDA, infectia cu Chlamydia, tabagismul, folosirea anticonceptionalelor orale, predispozitie ereditara etc.

Cercetarile realizate au demonstrat ca leziunile benigne induse de papilomavirusuri sunt mai frecvente la femeile tinere cu varsta intre 20 si 30 ani, iar leziunile precanceroase si canceroase, evoluate pe fondul celor benigne sunt mai frecvente dupa 40 de ani. Acest lucru are o semnificatie practica importanta - exista suficient timp pentru tratamentul afectiunilor benigne cu semne microscopice de prezenta a papilomavirusurilor in mucoasa colului uterin, de cercetare repetata a acestor paciente, pentru a preveni evoluarea actiunii benigne in cancer.

Cancerul de col uterin poate fi prevenit pe doua cai. Prima cale de prevenire este profilaxia primara, adica inlaturarea actiunii factorului cancerogen - HPV. In acest scop o importanta deosebita revine masurilor de respectare a igienii sexuale de ambii parteneri, evitarea vietii sexuale dezordonate, instabilitatii maritale, debutului precoce al vietii sexuale (sub 17 ani). Aceste masuri diminueaza mult riscul unei infectii virotice, de rand cu cele sexual transmisibile de etiologie bacteriena si parazitara.

Au aparut vaccinuri aniHPV, care au merirea de a spori cu mult eficienta profilaxiei primare. Sunt rezultate promitatoare a primului vaccin quadrivalent "Gardasil" (impotriva genotipurilor HPV 6, 11, 16 si 18), care este aprobat in 42 state a SUA, 17 tari din Uniunea Europeana, multe alte tari, inclusiv Republica Moldova [6]. Dupa vaccinul quadrivalent a fost produs un vaccin bivalent antiHPV - "Cervarix" (impotriva genotipurilor HPV 16 si 18) cu rezultate promitatoare dupa fazele II si III ale studiilor clinice  [11]. Conform opiniei lui Govan V A [6] vaccinarea este o masura mult mai buna din punct de vedere a cost-eficientei in vederea reducerii incidenti infectiilor cu HPV, decat tratarea acestor infectii, avand in vedere ca tratamentul lor este invaziv, costisitor si destul de ineficient, cu rate inalte de recidive. Nu sunt studii despre eficienta vaccinului la distanta. Evident, vaccinarea anti HPV are drept tinta adolescentele si femeile tinere. Vor trece cateva decade pana va fi stabilit efectul acestor vaccine asupra incidentei si mortalitatii prin cancer de col uterin. Un dezavantaj al vaccinului "Gardasil" este costul lui mare: o cura de vaccinare (administrarea a 3 doze tipm de 6 luni) variaza in limitele $300-500, dar beneficiul acestei vaccinari este cu adevarat urias, pentru ca de cancer de col uterin se moare

Profiolaxia secundara, cea clinica, este o cale de prevenire a cancerului, realizata prin evidentierea si tratamentul afectiunilor precanceroase. Cancerul nu apare din senin, intr-un tesut absolut normal, termenul lui de aparitie fiind pregatit cu lunile si anii. Cancerul de col uterin este precedat de neoplaziile intraepiteliale - de proliferari celulare localizate mult timp in limitele epiteliului care tapeteaza mucoasa acestui organ. Starea precanceroasa numita neoplazie intraepiteliala cervicala (CIN) mai frecvent apare intre 33 si 37 ani, in aceiasi perioada de varsta e frecvent si carcinomul intraepitelial preinvaziv - carcinomul in situ, cu circa 10 ani mai inainte decat cancerul invaziv. Altfel spus, cancerul apare exclusiv de rar intr-un tesut nemodificat si este precedat, ca regula de CIN si carcinom in situ. Conceptul CIN este crucial in problema profilaxiei secundare a cancerului de col uterin. Depistarea si tratamentul acestor afectiuni reduce la minimum riscul de a avea un cancer avansat.

Examenul clinic, vizualizarea colului uterin cu ajutorul valvelor vaginale sunt mijloace de diagnostic limitate, deoarece cu asa metode, in cel mai fericit caz, poate fi depistat carcinomul de col uterin in stadiul I. CIN 2 si 3 sunt numite leziuni preclinice, deoarece nu pot fi vazute cu ochiul neinarmat si se deceleaza numai in cadrul cercetarii microscopice a tesutului sau celulelor recoltate din mucoasa colului. Medicul ginecolog poate folosi pentru investigatie colposcopul - un sistem optic capabil sa mareasca imaginea leziunilor de 10-40 ori, stabilind astfel pe "harta" leziunii zona cu cele mai severe modificari. Cu ajutorul colposcopului medicul poate recolta materialul celular din regiunea de maxima suspiciune. Astfel, frecvent, medicul depisteaza leziuni de fond: leucoplazie, endocervicoza, condiloame si polipi. Tratamentul leziunilor de fond la paciente este strict necesar si are scopul de a preveni aparitia unei leziuni neoplazice. Tratamentul poate fi conservativ, mai ales in cazurile cand afectiunile de fond sunt asociate cu inflamatii cauzate de agenti microbieni, infectie herpetica, tricomoniaza, sau daca in materialul tisular recoltat din ariile acestor afectiuni s-au gasit semne microscopice ale infectiei cu papilomavirusuri. Interventiile chirurgicale pot fi aplicate initial sau dupa un tratament conservativ, sunt "mici", nemutilante, fiind mai frecvent realizate prin electrocoagulare sau congelare cu azot lichid.

La 2 decembrie 2003, Consiliul European a adoptat recomandarea cu privire la implimentarea programului de screening al cancerului de san si cervix uterin la femei, cat si de colon si rect la ambele sexe in toate statele mebmbre ale UE [15]. Recomandarea a avut drept baza datele stiintifice, care indicau ca mortalitatea cauzal-specifica poate fi redusa esential prin oferirea mamografiei si citologiei de calitate inalta, cat si testul de hemoragie oculta in masele fecale, cu conditia ca se respecta perioadele de varsta si intervale de timp bine definite [4].

Scopul programelor de screening cervical este detectarea femeilor cu abnormalitati epiteliale, care fiind tratate, intrerup dezvoltarea carcinomului cervical. Conform recomandarii Consiliului European, screeningul citologic trebuie sa debuteze la o varsta a femeei nu mai devreme de 20 de ani si nu mai tarziu de 30 de ani [9]. Screeningul trebuie sa finiseze la varsta 60-64 de ani, daca nu s-au depistat abnormalitati in testul Papanicolau [9]. Pentru monitorizarea eficientei masurilor de preventie se cere reinoirea regulata a datelor despre incidenta si mortalitatea prin cancer de col uterin [1]. Implimentarea cu acuratete a politicii de screning, in conformitate cu recomandarile Consiliului European poate reduce incidenta cancerului de col uterin cu 80% sau chiar mai mult [1].

In Republica Moldova nu exista un program national de screening a cancerului de col uterin. In anul 1978 au fost fondate cinci laboratoare de citodiagnostic la Chisinau, Balti, Cahul, Tiraspol si Ribnita, serviciu citologic fiind dirijat de dr. hab. in st. med. I. Lazarev. Dupa I. Lazarev si col. Din anul 1980 si pana in 1994 examenului citologic in masa au fost supuse de la 55% pana la 72% de femei din lotul de populatie de feminina matura. In acesti ani incidenta cancerului de col uterin s-a redus de la 22,0 pana la 16,2 la 100000 de populatie, respectiv mortalitatea de la 11,1 pana la 9,6 la 100000 de populatie.

Concluzii

Morbiditatea prin cancerul de col uterin reprezinta o problema globala de sanatate publica, nivelul ei poate si trebuie sa fie diminuat esential.

Adoptarea programului national de screening al cancerului de col uterin este un imperativ al timpului, o cerinta a lumii civilizate.

Bibliografie

Arbyn M, Autier P, Ferlay J. Burden of cervical cancer in the 27 member states of the European Union: estimates for 2004, Ann Oncol. 2007 Aug;18( ): .

Ault KA. Epidemiology and natural history of human papillomavirus infections in the female genital tract, Infect Dis Obstet Gynecol. Suppl: .

AYRE JE. Role of the halo cell in cervical cancerigenesis. A virus manifestation in premalignancy? Obstet Gynecol  1960 Apr; : .

Commission of the European Communities. Proposal for a Council Recommendation on Cancer Screening. 2003/0093 (CNS), 2003 Brussels: European Commission. 1-22.

Fraumeni JF Jr, Lloyd JW, Smith EM, Wagoner JK. Cancer mortality among nuns: role of marital status in etiology of neoplastic disease in women J Natl Cancer Inst, 1969 Mar;42(3):455-68.

Govan VA. A novel vaccine for cervical cancer: quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16 and 18) recombinant vaccine (Gardasil), Ther Clin Risk Manag. 2008 Feb;4( ): .

Ho GY, Studentsov YY, Bierman R, Burk RD. Natural history of human papillomavirus type 16 virus-like particle antibodies in young women, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004 Jan;13( ): .

Laverty CR Russell P Hills E Booth N. The significance of noncondylomatous wart virus infection of the cervical transformation zone. A review with discussion of two illustrative cases, Acta Cytol, 1978 Jul-Aug;22(4):195-201.

Lynge E. Recommendations on cancer screening in the European union, Eur J Cancer (2000) 36:1473-1478.

Mao C Hughes JP Kiviat N Kuypers J Lee SK Adam DE Koutsky LA. Clinical findings among young women with genital human papillomavirus infection, Am J Obstet Gynecol. 2003 Mar;188(3):677-84.

McIntosh J, Sturpe DA, Khanna N. Human papillomavirus vaccine and cervical cancer prevention: practice and policy implications for pharmacists, J Am Pharm Assoc (2003). 2008 Jan-Feb;48( ):e1-13; quiz e14-7.

Ostör AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review, Int J Gynecol Pathol. 1993 Apr;12( ): .

Rigoni-Stern D. Fatti statistici alle mallattie cancerose che servirono di base alle poche cose dal dott, F. Prog. Patol. Terap. 1842;2:499-517.

Scheurer ME, Tortolero-Luna G, Adler-Storthz K. Human papillomavirus infection: biology, epidemiology, and prevention, Int J Gynecol Cancer. 2005 Sep-Oct; ( ): .

The Council of the European Union. Council recommendation of 2 December on cancer screening, Off J Eur Union (2003) 878:34-38.

zur Hausen H Papillomaviruses - to Vaccination and Beyond, Biochemistry (Mosc), 2008 May;73( ): .