Monitorizarea functiei renale: rata de filtrare glomerulara

MONITORIZAREA FUNCTIEI RENALE: RATA DE FILTRARE GLOMERULARA

Boala renala cronica este recunoscuta ca o problema majora de sanatate publica atat datorita incidentei crescute, cat si prin prognosticul rezervat si costurile ridicate ale asistentei medicale.

Ghidurile National Kidney Foundation s Kidney Disease Quality Outcome Initiative (NKF - K/DOQI) definesc boala renala cronica ca si scaderea sub
60 ml/min/1,73 mp suprafata corporala a ratei de filtrare glomerulara (RFG) sau prezenta a leziunilor renale timp de minimum 3 luni, indiferent de cauza.

Cercetari recente au aratat ca la o rata de filtrare glomerulara mai mica de 60 ml/ min/ 1,73 mp suprafata corporala riscul de boala cardiovasculara creste semnificativ, dar si riscul de evolutie spre boala renala in stadiu final. Numarul mare de persoane cu boala renala cronica sau cu risc crescut pentru aceasta impune o evaluare unitara a acestor categorii de pacienti in vederea unei mai corecte abordari terapeutice.(8, 53)

O alta explicatie a necesitatii unor ghiduri de evaluare unitara a pacientilor cu boala renala cronica ne este oferita de estimarea conform careia in SUA 11% din populatia peste 65 ani fara diabet sau hipertensiune (aproximativ 33 milioane indivizi) au boala renala asimptomatica.

In plus, in conditiile modificarilor bine cunoscute ale farmacocineticii medicamentelor la pacientii cu scadere a functiei renale, una din cele mai mari provocari pentru medicul practician este adaptarea medicatiei administrate in functie de rata filtrarii glomerulare. (45)

Ghidurile stabilesc si un sistem de stadializare a severitatii afectarii renale pe baza RFG, impreuna cu recomandari de tratament specifice stadiului de boala (Tabelul 1).(31)

Rolul central al RFG in aceste ghiduri reflecta consensul cercetatorilor ca aceasta este cea mai corecta masuratoare a functiei renale si cea mai bine inteleasa din punct de vedere fizio-patologic.(18)

Tabelul 1.1. Stadializarea bolii renale cronice (17, 63) (76)

Masurarea functiei renale

Masurarea RFG poate fi efectuata prin metode de clearance folosind markeri ai filtrarii endogeni (uree, creatinina) sau exogeni (iohexol, inulina, iothalamate, diatrizoat, etc, agenti chelatori: EDTA).

Masurarea RFG folosind markeri exogeni

La om RFG nu poate fi masurata direct. RFG este evaluata in functie de rata de epurare din plasma a unui marker ideal de filtrare. Acesta trebuie sa aiba greutate moleculara mica, sa nu se lege de proteinele plasmatice, sa realizeze concentratii plasmatice stabile, sa nu fie reabsorbit, secretat sau metabolizat de rinichi, sa fie fiziologic inert si sa nu afecteze functia renala.

Dintre markerii exogeni, cel mai frecvent au fost folositi: inulina, iothalamatul, EDTA (acid etilendiamintetraacetic), Tc99DTPA (acid dietilentriaminpentaacetic), iohexolul, etc.

Desi determinarile RFG prin folosirea markerilor exogeni par a fi cele mai corecte, ele impun procedee complexe, costisitoare si dificil de aplicat in practica clinica (67).

Metode radioizotopice

Metodele radioizotopice au dezavantajul necesitatii de a manipula materiale radioactive, sunt scumpe si nu pot fi efectuate in timpul sarcinii; in plus, faza de eliminare este prelungita semnificativ in insuficienta renala avansata. La pacientii cu insuficienta renala moderata (RFG intre 30 si 59 ml/min) recoltarea probelor se face pana la 5 ore dupa injectare, in timp ce in insuficienta renala mai avansata sunt necesare recoltari pana la 24 ore dupa injectare.

Mai mult, unele studii au demonstrat ca prelevarea de probe multiple, care sa acopere si faza de distributie si cea de eliminare a trasorului ar imbunatati calitatea masuratorii (1)

Unele studii au raportat erori de masurare variind intre 5 si 50%, reprezentand variatii in cadrul unei singure proceduri de determinare sau date de aplicarea aceluiasi procedeu de determinare in zile consecutive. (21)

Metodele radioizotopice sunt utile si pentru monitorizarea functiei renale in timp, la pacienti cu alterarea masei musculare sau la pacienti cu insuficienta renala cronica in vederea initierii metodelor de substitutie a functiilor renale (44).

Intr-un studiu efectuat pe 49 pacienti cu clearance estimat de peste 40 ml/min, Brandstrom si colab. au aratat ca iohexolul si Cr-EDTA sunt markeri comparabili pentru determinarea clearance-ului renal. (7)

Clearance-ul la inulina

Inulina, polizaharid iner cu greutate moleculara de 4200 Da pare sa indeplineasca aceste criterii. Clearance-ul inulinei a fost propus ca metoda de masurare a RFG la caine de Richards (1934), masuratorile la om fiind realizate de Shannon (1935). Metoda e larg acceptata ca standard pe baza caruia sunt evaluate si celelalte metode de determinare. Cu toate acestea, metoda nu e folosita in practica clinica curenta din cauza costurilor mari pe care le presupune, a surselor comerciale limitate, a numarului redus de laboratoare capabile sa determine inulina si datorita necesitatii de supraveghere neintrerupta in timpul determinarii (necesita administrare intravenoasa si uneori cateterism vezical la pacientii imobilizati).

Inulina a fost considerata markerul perfect pentru estimarea functiei renale, dar chiar si aceasta prezinta un clearance extrarenal echivalent cu 6 ml/min la un adult de 70 kg (34)

Valorile normale ale RFG sunt appreciate la 120±25 ml/min Barbatii au valori cu aproximativ 5 ml/min mai mari, iar femeile cu 5 ml/min mai mici; valorile de peste 90 ml/min fiind deci normale la ambele sexe). Raportarea la suprafata corporala elimina diferentele legate de sexul pacientului.

RFG are o tendinta fiziologica de scadere (la aproximativ 100 ml/min/1,73 mp la 70 ani) desi valorile individuale ale creatininei serice nu cresc foarte mult.

Evaluarea RFG folosind markeri endogeni

Creatinina

Creatinina reprezinta o substanta rezultata din metabolismul creatinei care este filtrata liber in glomerul si secretata in celulele tubului proximal; clearance-ul la creatinina depasind RFG.

Substanta este un marker imperfect de determinare a RFG din motive care vor fi aratate (Tabelul 1.2.), insa posibilitatea determinarii cu usurinta fara a fi nevoie de tehnici speciale a facut ca ea sa fie inca folosita in aprecierea functiei renale.

Secretia tubulara a creatininei variaza individual, in special la persoane cu scadere usoara/ moderata a functiei renale. Unele medicamente (trimetoprim, cimetidina, etc) inhiba secretia creatininei, reducand deci clearance-ul creatininei si crescand deci valoarea creatininei fara afectarea RFG. (37)

Creatinina serica este produsa in principal prin metabolismul creatinei in muschi, generarea ei este afectata de aportul de carne (prepararea acesteia transforma o parte din creatina in creatinina care e usor absorbita in tractul gastrointestinal si va reprezenta pani la 30% din totalul creatininei excretate).

Generarea creatininei in muschi este proportionala cu masa musculara totala si catabolismul muscular. La persoane cu masa musculara relativ mica (copii, femei, batrani, malnutriti, pacienti cu neoplazii, etc), creatinina serica este mica, ceea ce face posibila subestimarea gradului de afectare al functiei renale la acesti pacienti.(14). De exemplu, la o valoare a creatininei serice la limita superioara a normalului, RFG poate fi redusa la 20-30 ml/min la o persoana varstnica de talie mica si sex feminin.

Deoarece masa musculara, deci si productia de creatinina, variaza cu varsta, sexul sau rasa pacientului, pot exista diferente substantiale in determinarea RFG pentru aceeasi valoare a creatininei (4, 29) (11).

Tabelul 1.2. Erori in evaluarea functiei renale utilizand creatinina

Mai mult, valorile creatininei plasmatice la pacienti cu boala renala cronica pot fi normale pana la o descrestere a functiei renale la jumatate din valoarea normala.

In plus fata de aspectele legate de metabolismul creatininei, masurarea acesteia este insa tehnic imprecisa. Metoda de dozare folosita cel mai frecvent este metoda Jaffe, influentata de interferenta unor cromogeni non-creatininici (ex. acid acetic, acetona, piruvatul, glucoza, acidul ascorbic, bilirubina, etc; acestia dau o modificare a culorii plasmei similara creatininei influentand determinarea prin supraestimarea valorilor creatininei plasmatice cu pana la 20%).

Odata cu dezvoltarea metodelor enzimatice, problema interferentelor a fost redusa, dar nu eliminata. Dezvoltarea unei metode de referinta utilizand spectrometria de masa cu dilutie izotopica a facilitat masurarea mai exacta a creatininei, desi metoda nu e disponibila decat in laboratoare inalt specializate. La ora actuala se considera ca standardizarea metodei de determinare este esentiala, fiind necesara inca inainte de implementarea noilor ghiduri de stadializare a bolii renale (27, 39, 52, 68, 70)

Masurarea clearance-ului la creatinina

Clearance-ul creatininei se calculeaza prin determinarea concentratiei creatininei in urina si simultan in sange, folosind ulterior ecuatia CrCl (mL/min) = [creatinina urinara (mg/dL) x volum urinar (mL/min)] / [SCr (mg/dL)].

Problema majora legata de masurarea clearance-ului creatininei este necesitatea colectarii urinii pe 24 ore, fiind bine cunoscut faptul ca o colectare necorespunzatoare va conduce la subestimarea functiei renale.

Estimarea RFG folosind ca marker creatinina

Desi sunt bine cunoscute variatiile creatininei serice influentate de numerosi factori mai sus mentionati, in practica clinica curenta a fost evidenta necesitatea unei evaluari rapide si simple a functiei renale

Acesta a fost motivul pentru care, de-a lungul anilor, au fost puse la dispozitia clinicienilor un numar mare de formule de calcul in vederea stabilirii valorilor estimate ale RFG.

Ecuatiile de estimare a RFG reprezinta metode rapide de evaluare a functiei renale, dar aceste formule sunt limitate de imposibilitatea de validare in toate situatiile la care RFG trebuie aplicate (Tabelul 1.3). (64, 69, 74)

Studiul lui Rule si colab. efectuat pe 1982 subiecti subliniaza importanta utilizarii ecuatiilor de determinare a RFG la populatiile care au fost studiate pentru crearea lor (60)

Tabelul 1.3. Metoda de evaluare a functiei renale in functie de patologia pacientului (63)

Ecuatia Cockroft-Gault

Ecuatia cel mai frecvent utilizata a fost introdusa de Cockroft si Gault (Tabelul 1.3) in 1976 pe baza observarii a 249 pacienti internati, predominant de sex masculin (numai 4% din subiectii investigati au fost femei), la care s-a realizat o singura masuratoare a clearance-ului la creatinina pe baza urinii de 24 ore (15).

In forma originala, formula nu corecteaza rezultatele in functie de suprafata corporala a individului desi dependenta creatininei de masa musculara a condus la ipoteza ca raportarea la suprafata corporala ar creste precizia in estimarea RFG mai ales in conditiile in care obezitatea a devenit o reala problema de sanatate publica (22).

Ecuatia MDRD

A fost creata pe baza analizei a 1628 pacienti cu boala renala cronica inrolati in studiul MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), 1070 fiind selectati la intamplare ca lot esantion, iar 558 fiind selectati in grupul de validare a formulei (38).

Criteriile de excludere au fost: greutati corporale extreme (sub 80% si peste 160% fata de greutatea corporala standard), complianta dubioasa, diabet insulino dependent sau proteinurie masiva (peste 10 g/zi). RFG a fost masurata direct (clearance la iotalamat) iar creatinina a fost determinata prin metoda Jaffe, ceea ce face ca folosirea altor metode de determinare sa introduca erori substantiale in estimarea RFG.

Ecuatia MDRD cu 6 variabile a fost dezvoltata prin studii de regresie multipla, pe baza urmatorilor parametri: creatinina serica, varsta, sex, rasa (afro-american sau altele), uree si albumina serica. Ecuatia e corectata pentru suprafata corpului, RFG fiind exprimata ca ml / min / 1,73 mp.

Formula MDRD a fost validata pe 1628 adulti cu varste medii cu boala renala cunoscuta. Unele studii, comparand ecuatia MDRD cu valorile RFG oferite de calcularea clearance-ului folosind dozarea creatininei urinare pe 24 ore, au aratat ca formula evalueaza corect functia renala la categoria de pacienti prezentata si se pare ca subestimeaza RFG cand aceasta este normala sau numai usor redusa. De asemenea, formula MDRD supraestimeaza RFG cand aceasta este mult scazuta.(2, 19)

Formula MDRD prescurtata

Ecuatia MDRD simplificata este considerata de K/DOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative of the National Kidney Foundation) o metoda fiabila de determinare a RFG, fiind folosita pentru stadializarea bolii renale cronice.

Ecuatia MDRD prescurtata (ml / min / 1,73 mp) dupa calibrare IDMS

Este o varianta a ecuatiei de mai sus dezvoltata pentru situatiile in care determinarea creatininei se realizaza cu metoda standardizata.

Ecuatia CKD-EPI

CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) este o echipa de cercetare a National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease.

Recent, Levey si colab. au dezvoltat, pe un numar de 8254 participanti in 10 studii, o ecuatie noua: CKD-EPI, aratand ca ecuatia e mai precisa in exprimarea RFG comparativ cu MDRD. Si aceasta ecuatie are o serie de limite date de numarul mic de participanti la studii peste 70 ani, dependenta de masa musculara si ingestia de proteine, etc. (40)

Ecuatia CKD-EPI poate fi folosita la populatii variate, in situatii clinice mai diferite comparativ cu celelalte ecuatii bazate pe folosirea creatininei serice. (40)

La adulti, ecuatia MDRD cu 4 variabile (prescurtata), cea cu 6 variabile sau ecuatia Cockrotf Gault sunt cel mai frecvent folosite.

La copii, ecuatiile Schwartz si Counahan - Barratt furnizeaza valori corecte ale RFG estimat (Tabelul 1.4).(50)

Cistatinul C

Cistatin C este o proteina cu greutate moleculara mica (13 kDa) produsa in rata / cantitate constanta de toate celulele nucleate. Datorita dimensiunilor scazute, este filtrata liber in glomeruli, nu este secretata dar este total reabsorbita si scindata in tubii renali. Aceste proprietati fac din cistatin C un marker mai bun pentru RFG comparativ cu creatinina serica. (28)

In plus, spre deosebire de creatinina, nivelele serice de cistatin C sunt neafectate de varsta, masa musculara, rasa sau sex. (62)

Hoek si colab., intr-un studiu efectuat pe 30 pacienti diabetici la care RFG
a fost determinata cu I¹²⁵ iotalamat, au aratat ca estimarea RFG este mai precisa
prin folosirea cistatinului C comparativ cu utilizarea creatininei serice (Cockroft
Gault). (26, 71)

Date recente sugereaza insa ca si cistatinul C este influentat de o serie de factori (Tabelul 1.5). De exemplu, cercetari pe subiecti cu varsta medie de 52 ani au aratat ca valoarea cistatinului C a fost cu 9% mai mic la femei si cu 6% mai mare la negri pentru o RFG data.

Studii recente au aratat o variabilitate substantiala in relatia dintre RFG si cistatinul C la diferite populatii, sugerand cu exista diferente in generarea, reabsorbtia tubulara sau eliminarile extrarenale ale acestuia.

Cistatinul C pare a oferi avantaje in evaluarea RFG la copii datorita masei musculare scazute care determina valori foarte scazute ale creatininei serice.(25)

De asemenea, unii autori considera evidente avantajele cistatinului C in determinarea RFG la pacientii predispusi la modificari acute, initial minore, ale functiei renale: transplantati, ciroza hepatica, chimioterapie, boli autoimune.(27)

Tabelul 1.5. Factori cu posibil rol in influentarea cistatinului C

Observatiile conform carora cistatinul C creste la neoplazici necesita studii aditionale care sa determine efectul turnoverului celular crescut asupra acestei proteine care e prezenta in toate celulele nucleate. (36)

Desi multe studii au aratat superioritatea cistatinului C in determinarea RFG comparativ cu creatinina, exista si cercetatori care nu au putut demonstra beneficii legate de folosirea cistatinului ca marker pentru evaluare. (27, 66)

Au fost introduse o serie de formule simple pentru determinarea RFG.

Compararea diferitelor metode de estimare a functiei renale

La ora actuala sunt cunoscute cel putin 46 formule de estimare a RFG, cele mai corecte si mai larg validate la adulti fiind CG, MDRD si MDRD prescurtata.

Ecuatia CG are avantajul de a fi mai cunoscuta, mai usor de aplicat, fiind mai larg validata decat MDRD. In plus, majoritatea studiilor farmacocinetice au utilizat-o, fiind preferata pentru dozarea medicamentelor in practica clinica curenta.

Pe de alta parte, formula MDRD nu necesita cunoasterea greutatii individului (motiv pentru care poate fi mai usor folosita pentru raportarile in laboratoare) si nu necesita corectii pentru suprafata corporala (nu necesita nici cunoasterea inaltimii subiectului).

Nici una din ecuatii nu pare a aprecia corect RFG la pacientii cu functie renala normala sau aproape normala (evaluarea potentialilor donori de grefa renala), iar lipsa calibrarii metodei de dozare a creatininei este motivul unor importante erori in evaluarea functiei renale.

Generalizarea folosirii ecuatiei MDRD a beneficiat de opinii pro si contra in lumea medicala din doua motive.

Primul motiv ar fi acela ca a crescut numarul subiectilor varstnici trimisi in vederea consultului nefrologic fara ca acestia sa aiba un risc real de evolutie a bolii renale, deci cu un beneficiu mic din partea specialistului.

Al doilea motiv este acela ca prin folosirea formulei o serie de indivizi a caror RFG este apropiata de valoarea 60 si a caror functie renala e subestimata, vor intra in categoria pacientilor cu afectare renala cronica fara a exista alte date care sa sustina boala renala, ceea ce va avea ca urmare administrarea de medicamente in doze insuficiente, limitarea efectuarii unor teste diagnostice (explorare cu substante de contrast, etc) sau unor metode terapeutice (chimioterapia) sau tratarea factorilor de risc cardiovasculari mai agresiv decat este necesar.

Acesta este motivul pentru care inca se cauta formula ideala desi un numar mare de ecuatii de calcul au fost deja elaborate.

Poggio ED si colab., intr-un studiu efectuat pe 1285 pacienti, a demonstrat ca diversi factori, in special populatia studiata si calibrarea metodei de determinare a creatininei serice, pot afecta analiza si interpretarea performantei ecuatiilor de evaluare a RFG (51)

Unele studii au confirmat precizia in general mai crescuta a ecuatiei MDRD comparativ cu Cockroft - Gault la pacientii cu CKD, se considera insa ca aceasta subestimeaza RFG la pacienti cu functie renala normala sau usor modificata.

Intr-un studiu pe 117 pacienti in care se compara modul de estimare a RFG pe baza formulelor MDRD si CG, autorii arata ca ecuatia MDRD e mai precisa pentru evaluarea functiei renale la adulti sanatosi; MDRD subestimeaza in general RFG iar CG supraestimeaza RFG la persoane cu functie renala normala.(41)

In incercarea de a examina concordanta in utilizarea RFG masurata si estimata pentru stabilirea declinului in timp a functiei renale la pacienti cu boala renala cronica, Xie si colab. au aratat ca folosirea pantei eRFG subestimeaza sistematic panta mRFG cu aproximativ 28%, deci ca folosirea curbei eRFG ca marker al progresiei bolii renale trebuie sa se faca cu prudenta (74)

Gill si colab., intr-un studiu pe 80 pacienti cu medie de varsta de 85 ani, au aratat ca numai 37,2% din pacienti au fost incadrati identic intr-un stadiu de boala renala cronica de ambele formule (CG si MDRD), numarul mare de rezultate discordante sugerand posibilitatea aparitiei de erori semnificative in dozarea medicamentelor la indivizii testati (24)

Delanaye si colab. au comparat ecuatiile MDRD si CK-EPI la pacienti cu boala renala avansata si productie redusa a creatininei, aratand diferente mari intre rezultatul estimarii RFG la acelasi pacient; pe baza acestor rezultate ei considera necesara stabilirea unei alte metode de referinta care poate fi utilizata la aceasta categorie de pacienti (16)

Populatii speciale

Pacientii cu diabet zaharat

Majoritatea ecuatiilor de estimare a functiei renale (MDRD, Cockroft Gault, etc) au fost dezvoltate la non-diabetici, motiv pentru care s-a ridicat problema aplicabilitatii lor la pacientii cu diabet zaharat. (30, 54, 64)

Unele studii au scos in evidenta faptul ca ecuatia MDRD apreciaza mai exact functia renala la diabetici comparativ cu ecuatia CG. (54)

Pacientii cu greutati extreme

Utilizarea ecuatiei CG superestimeaza RFG la obezi si subestimeaza RFG la indivizii cu greutati mici. Unii autori prefera calcularea RFG estimate utilizand masa slaba a organismului si nu greutatea actuala. Din pacate, in acest caz sunt necesare ecuatii de predictie separate si utilizarea unor formule alternative care nu au fost validate.(22, 59)

Pacientii cu transplant renal

Evaluarea corecta a functiei renale la pacientii cu transplant renal este importanta, ea reprezentand o recomandare K/DIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes Initiative).

Limitarilor prezentate mai sus legate de estimarea RFG pe baza unor formule de calcul bazate pe valorile creatininei serice li se adauga terapia imunosupresoare cu steroizi, etc.

Kukla si colab. au evaluat 3 ecuatii de calcul (MDRD, CG si Mayo Clinic) aratand ca toate supraestimeaza RFG la transplantati aflati pe sau fara tratament imunosupresor cu steroizi. (33)

BTP (beta- trace protein), o glicoproteina cu GM mica filtrata liber in glomerul ce are eliminare non- renala minima, poate constitui, dupa unii autori, un marker mai bun pentru estimarea RFG. (73)

Unele grupuri etnice

Studiul NHANES III a aratat ca, pentru orice varsta data la subiecti de acelasi sex, valorile creatinineis erice sunt mai crescute la negri. Motivul acestei variatii este necunoscut; s-a incercat explicarea acestui fapt printr-o RFG mai scazuta, printr-o secretie tubulara renala a creatininei mai scazuta sau printr- o crestere a generarii de creatinina.

Formula MDRD contine o variabila legata de rasa pacientului, fiind realizata diferenta intre afro- americani si ne-afro-americani, fara insa ca dintre pacientii studiati sa faca parte de exemplu indo-asiatici si alte rase pentru care aplicarea formulei trebuie facuta cu prudenta.

Alte conditii patologice

Conditiile patologice care evolueaza cu alterarea masei musculare (distrofii musculare, paraplegii, tetraplegii, amputatii, etc) vor avea ca urmare excretia unei cantitati mai scazute de creatinina per kilogram reducand acuratetea formulelor pentru estimarea RFG. Acesta este motivul pentru care la aceste categorii de pacienti aplicarea formulelor pentru aprecierea functiei renale trebuie facuta cu prudenta.

In ultima perioada este studiata oportunitatea aplicarii formulelor cunoscute de estimare a RFG si la alte categorii de subiecti: pacienti cu proteinurie, pacienti cu insuficienta cardiaca, ciroza hepatica, transplant hepatic, etc (3), (6, 47, 56).

Ghidul Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) referitor la estimarea RFG

Estimarea RFG este cel mai bun indicator al functiei renale

1. Pentru evaluarea RFG vor fi folosite urmatoarele ecuatii de predictie a RFG (care folosesc ca si parametri varsta, sexul, rasa, suprafata corporala):

la adulti ecuatiile CG si MDRD

la copii ecuatiile Schwartz si Counahan - Barratt

2. Creatinina serica nu trebuie folosita singura pentru evaluarea functiei renale

3. Laboratoarele clinice trebuie sa raporteze o RFG estimata utilizand o ecuatie de predictie, in plus fata de aprecierea valorii creatininei serice

4. Metodele de determinare ale creatininei serice trebuie calibrate conform standardelor internationale

5. Masurarea clearance-ului la creatinina folosind creatinina urinara nu este superioara ecuatiilor de predictie. Recoltarea urinii pe 24 ore ofera informatii utile pentru:

-estimarea RFG la indivizi cu diete deosebite: vegetarieni, suplimente pe baza de creatinina sau indivizi cu modificari ale masei musculare: (amputatii, malnutritie, pierderi musculare, etc)

-evaluarea dietei si statusului nutritional

-evaluarea necesitatii de initiere a dializei

ANALIZA COMPARATIVA A 2 FORMULE DE ESTIMARE A FUNCTIEI RENALE:
FORMULA COCKROFT GAULT SAU MDRD PENTRU APRECIEREA RFG?

Nici una din ecuatiile frecvent utilizate pare sa nu redea foarte corect RFG in special la anumite grupe de varsta, ceea ce face ca un important numar de cazuri de pacienti cu insuficienta renala sa nu fie depistati sau din contra, ca un numar de pacienti sa fie inclusi in categoria celor cu boala renala cronica.

Pentru a intelege mai bine diferentele dintre valorile eRFG date de diferite formule de calcul, am comparat cateva din cele mai des utilizate formule de calcul folosite pentru evaluarea RFG.

Scopul studiului este acela de a analiza comparativ cateva din formulele acceptate pentru estimarea ratei de filtrare glomerulara si de a analiza care sunt factorii care influenteaza marimea acestor diferente.

MATERIAL SI METODA

Pacienti studiati

Lucrarea de fata este un studiu retrospectiv efectuat prin studierea foilor de observatie ale pacientilor internati in Clinica Nefrologie in perioada 2007-2009.

Au fost inclusi in studiu toti pacientii la care in foile de observatie figura diagnosticul de boala renala cronica.

Au fost exclusi din studiu pacientii cu modificari acute ale functiei renale pe parcursul internarii sau modificari acute ale parametrilor renali dovedite cu 3 luni inaintea internarii.

Parametri demografici, clinici si biologici

Pe baza datelor din foile de observatie a fost realizata o baza de date care a cuprins urmatorii parametri demografici si biologici:

-sexul, varsta, inaltimea si greutatea pacientului pe baza carora a fost evaluat indicele de masa corporala si suprafata corporala a indivizilor studiati

-boala de baza care a reprezentat motivul internarii in clinica, afectarea care a stat la baza scaderii functiei renale

-ureea si creatinina serica, albuminemia, valorile creatininei urinare si diureza, acolo unde acesti parametri au fost disponibili.

Estimarea RFG

Pentru toti pacientii RFG a fost estimata prin utilizarea a 3 formule de calcul:

-ecuatia MDRD prescurtata (cu 4 variabile): RFG = 186 x Cr standardizata ^-1,154 x varsta^-0,203 x 1,212 (la negri) x 0,742 (la femei)

-ecuatia Cockroft Gault clasica: Cl cr = [140 - varsta] x greutatea x 0,85 (la femei)

-ecuatia Cockroft Gault ajustata pentru suprafata corporala: Cl cr = [140 - varsta] x greutatea x 0,85 (la femei) x 1,73 / 72 creatinina serica x S corporala), unde suprafata corporala (mp) = greutatea (kg)^0,425 x inaltimea (cm)^0,725 x 0,007184 / 1,73

Pe baza acestor ecuatii clearance-ul creatininei a fost exprimat ca ml/ min/ 1,73 mp suprafata corporala.

Determinarea valorilor creatininei serice a fost realizata cu metoda Jaffe.

Analiza statistica

Prelucrarea statistica a datelor si reprezentarea grafica a acestora s-a realizat folosind GraphPad Prism, versiunea 4.01 pentru Windows si programul de calcul tabelar SigmaStat 1 (Jandel Scientific).

Variabilele continue (varsta, greutatea, indexul de masa corporala, creatinina si ureea plasmatica, etc) au fost exprimate ca medii  deviatia standard (DS) compararea fiind realizata cu testul t-Student in cazul distributiei normale sau prin testul Mann-Whitney in absenta acesteia.

Rezultatele prezentate pe baza tabelelor de contingenta au fost apreciate cu testul chi-patrat. (13, 75)

Metoda Bland si Altman a fost folosita pentru compararea formulelor de estimare Cockroft - Gault si Modification of Diet in Renal Disease. Diferentele dintre cele doua tehnici au fost reprezentate grafic in raport cu media celor doua tehnici. Liniile orizontale sunt elaborate la diferenta medie si respectiv la diferenta medie 1,96 ori deviatia standard a diferentelor. In cazul in care diferentele in medie 1.96 SD nu sunt importante clinic, cele doua metode pot fi folosite alternativ (43, 46)

Pentru caracterizarea relatiei dintre diferite variabile a fost folosita regresia liniara simpla.

Pragul de semnificatie acceptat a fost p< 0,05.

REZULTATE SI DISCUTII

Din cei 326 pacienti studiati, 165 au fost femei (Figura 2.1), repartitia pe grupe de varsta si sex fiind reprezentata in tabelul 2.1.

Figura 2.1. Repartitia pe sexe a lotului studiat

Tabelul 2.1. Repartitia pe grupe de varsta a pacientilor din lotul studiat

Caracteristicile generale clinice si paraclinice ale grupului studiat sunt prezentate in tabelul 2.2.

Tabelul 2.2. Caracteristicile generale clinice si paraclinice ale grupului studiat

Diabetul zaharat a fost prezent la 36 femei (11,04%) si 45 barbati (13,80%) (Figura 2.2).

Figura 2.2. Repartitia pacientilor cu diabet zaharat in lotul studiat

35 pacienti au prezentat proteinurie la valori nefrotice (13 femei si 22 barbati), 8 dintre acestia fiind diagnosticati cu diabet zaharat (Figura 2.3).

Figura 2.3. Prevalenta proteinuriei la valori nefrotice la lotul studiat

228 pacienti ai lotului studiat au prezentat valori ale creatininei serice peste 1,3 mg/dl, 100 din acestia fiind femei si 128 barbati (Figura 2.4).

Figura 2.4. Repartitia valorilor creatininei serice la lotul studiat

Estimarea ratei de filtrare glomerulara pe baza formulei MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) a incadrat pacientii in cele 5 stadii de boala renala cronica in modul prezentat in figura 2.5.

O rata de filtrare peste 76 ml/min a fost demonstrata la 76 persoane, RFG a fost cuprinsa intre 30 si 59 ml/min la 95 persoane, intre 15 si 29 ml/min la 83 persoane si sub 15 ml/min la 72 persoane.

Figura 2.5. Repartizarea pacientilor in stadii de boala renala cronica pe baza formulei MDRD (clasificarea K/DOQI)

Valori ale creatininei serice sub 1,3 mg/dl au prezentat 98 pacienti, 24 din acestia prezentand eRFG (formula MDRD) sub 60 ml/min (Figura 2.6).

Valori ale creatininei serice peste 1,3 mg/dl au prezentat 228 pacienti, 227 dintre acestia prezentand eRFG (formula MDRD) sub 60 ml/min.

 Figura 2.6. Repartizarea pacientilor in stadii de boala renala cronica pe baza formulei MDRD (clasificarea K/DOQI)

Tabelul 2.3. Distributia pacientilor in diferite intervale ale RFG (ml/min/1,73 mp) estimate pe baza
ecuatiilor Cockroft Gault si MDRD

Compararea formulelor CG corectata si MDRD in ceea ce priveste incadrarea pacientilor pe stadii de boala renala cronica dovedeste o incadrare mult diferita (Tabelul 2.3) (2,46% din pacientii apreciati cu formula CG corectata ca avand un clearance de peste 90 ml/min sunt incadrati de ecuatia MDRD ca avand un clearance cuprins intre 30 si 60 ml/min; la fel, 2,14% din pacientii etichetati a avea clearance intre 30 si 60 ml pe baza formulei CG prezinta eRFG peste 60 ml/min prin folosirea formulei MDRD).

Analiza comparativa a RFG estimata cu formula Cockroft Gault corectata si MDRD1 la intreg lotul de pacienti a aratat existenta unor diferente statistic semnificative intre valori (Figura 2.7)

Figura 2.7. Analiza comparativa a valorilor RFG estimate prin formulele CG corectata si MDRD1

Compararea RFG estimate cu formula Cockroft Gault necorectata si MDRD1 la intreg lotul de pacienti a aratat de asemenea existenta unor diferente statistic semnificative intre valori (Figura 2.8)

Figura 2.8. Analiza comparativa a valorilor RFG estimate prin formulele CG corectata si MDRD1

Figura 2.9. reda analiza comparativa a valorilor eRFG obtinute prin formulele CG corectata si CG necorectata la intregul lot de pacienti; se poate evidentia o diferenta statistic semnificativa intre valorile estimate.

Figura 2.9. Analiza comparativa a valorilor RFG estimate prin formulele CG corectata si CG necorectata

Figura 2.10. Analiza comparativa a valorilor RFG estimate prin formulele CG corectata si MDRD1 la femei

La femei, compararea formulelor CG corectata si MDRD1 a aratat valori statistic semnificativ scazute oferite de cea de a doua formula (Figura 2.10).

Aceeasi diferenta statistic semnificativa (p  0,001) am gasit-o si dupa compararea valorilor RFG estimate prin formulele CG corectata, respectiv necorectata (Figura 2.11).

Figura 2.11. Analiza comparativa a valorilor RFG estimate prin formulele CG corectata si CG necorectata la femei

Figura 2.11. Analiza comparativa a valorilor RFG estimate prin formulele CG corectata si MDRD la barbati

Compararea valorilor estimate ale RFG la barbati a aratat existenta unor diferente statistic semnificative (p  0,001) pentru toate situatiile analizate (CG corectat versus MDRD1, CG corectat versus CG necorectat) (Figura 2.11)

Figura 2.12. Analiza comparativa a valorilor eRFG la grupa de varsta 31-40 ani

La grupa de varsta 31-40 ani, au existat diferente statistic semnificative intre formulele de calcul ale ratei de filtrare glomerulara (Figura 2.12).

Diferente statistic semnificative au existat intre valorile oferite de ecuatiile de estimare a RFG si pentru grupul de varsta 41-50 ani (Figura 2.13).

Figura 2.13. Analiza comparativa a valorilor eRFG la grupa de varsta 41-50 ani

Figura 2.14. Analiza comparativa a valorilor eRFG la grupa de varsta 51-60 ani

Figura 2.15. Analiza comparativa a valorilor eRFG la grupa de varsta 61-70 ani

Figura 2.16. Analiza comparativa a valorilor eRFG la grupa de varsta peste 71 ani

Cu exceptia grupei de varsta peste 71 ani, unde compararea metodelor nu a generat diferente statistic semnificative (Figura 2.16), pentru restul grupelor de varsta au existat diferente semnificative intre metode (Figurile 2.11-2.15)

Figura 2.17. Analiza comparativa a valorilor eRFG la femei sub 31 ani

Figura 2.18. Analiza comparativa a valorilor eRFG la femei, grupa de varsta 31-40 ani

La femei, analiza comparativa a pus in evidenta lipsa diferentelor statistic semnificative intre metode la grupele de varsta sub 31 ani si 31-40 ani (Figura 2.17, 2.18)

Figura 2.19. Analiza comparativa a valorilor eRFG la femei, grupa de varsta 41-50 ani

Figura 2.20. Analiza comparativa a valorilor eRFG la femei, grupa de varsta 51-60 ani

Pentru grupele de varsta 41-50, 51-60 si 61-70 ani, la femei, studiul a evidentiat diferente statistic semnificative intre estimarile RFG prin cele 3 metode (Figurile 2.18, 2.19, 2.20).

Figura 2.21. Analiza comparativa a valorilor eRFG la femei, grupa de varsta 61-70 ani

Figura 2.221. Analiza comparativa a valorilor eRFG la femei peste 71 ani

Figura 2.232. Analiza comparativa a valorilor eRFG la barbati sub 31 ani

Figura 2.24. Analiza comparativa a valorilor eRFG la barbati, grupa de varsta 31-40 ani

Figura 2.25. Analiza comparativa a valorilor eRFG la barbati, grupa de varsta 41-50 ani

Figura 2.26. Analiza comparativa a valorilor eRFG la barbati, grupa de varsta 51-60 ani

Figura 2.27. Analiza comparativa a valorilor eRFG la barbati, grupa de varsta 61-70 ani

Figura 2.28. Analiza comparativa a valorilor eRFG la barbati peste 71 ani

Figura 2.29.

Studiul prin regresie liniara a diferentei dintre valorile RFG estimate prin ecuatiile CG si MDRD1 si varsta pacientilor, a aratat lipsa unei corelatii statistic semnificative (p0,056)

Figura 2.30.

A existat insa o corelatie statistic semnificativa cu indexul masei corporale (p0,001, R² =0,319) (Figura).

Figura 2.31.

Diferenta metode si creatinina serica regresie liniara (p=0,005, R²=0,024)

Figura 2.32.

Discutii

In acest studiu au fost comparate valorile estimate ale RFG la un lot de 325 pacienti, folosind trei formule de estimare a functiei renale calculate pe baza acelorasi valori ale creatininei serice.

Putine studii epidemiologice au inclus masurarea directa a RFG deoarece tehnicile de clearance sunt dificil de abordat atat din cauza costurilor ridicate, cat si din motive ce tin de tehnica ce necesita a fi aplicata.

Evaluarea performantelor metodelor de estimare este deci un subiect aflat in dezbatere in ultimii ani, atat in ceea ce priveste subiectii cu boala renala cronica, cat si alte categorii de pacienti (insuficienta cardiaca, neoplazii, etc)

In plus, estimarea RFG la patul pacientului este importanta deoarece insuficienta renala se asociaza unei mortalitati crescute, unei morbiditati ridicate si unui risc apreciabil de boala cardiovasculara. Deoarece valoarea creatininei serice poate fi normala la subiecti cu RFG scazuta, in practica curenta se estimeaza RFG pe baza unor formule de calcul. Batranii si persoanele malnutrite au cel mai frecvent valori normale ale creatininei serice in conditiile unei RFG scazute, iar recunoasterea acestor pacienti e cu atat mai importanta cu cat dozarea medicamentelor eliminate pe cale renal necesita aprecierea cat mai corecta a functiei renale.

Reactiile adverse medicamentoase reprezinta aproximativ 3,4% din totalul internarilor in urgenta la populatia de peste 65 ani, o parte din acestea putand fi evitate de o dozare corecta a medicamentelor (48).

Studiul de fata a evaluat RFG estimata pe baza ecuatiilor de calcul Cockroft-Gault clasica, respectiv varianta corectata pentru suprafata corporala, si ecuatia MDRD.

Pentru intregul lot am demonstrat existenta unor diferente statistic semnificative intre valorile estimate prin formulele CG clasica si MDRD, CG corectata si MDRD, dar si prin compararea ecuatiilor CG clasica si corectata.

Aceeasi analiza dupa separarea a doua subloturi in functie de sex a demonstrat pastrarea diferentelor statistic semnificative intre valorile estimate de metodele de estimare precizate.

Diferentele statistic semnificative s-au mentinut pentru toate grupele de varsta studiate (sub 31 ani, 31-40 ani, 41-50 ani, 51-60 ani, 61-70 ani), cu exceptia grupei de varsta peste 71 ani unde valorile eRFG nu difera semnificativ.

Intr-un studiu efectuat pe 84 pacienti cu boala renala cronica avansata, Teruel si colab au aratat ca ecuatia CG corectata nu ofera avantaje fata de forma clasica. In plus, pentru pacienti cu scadere avansata a functiei renale, ecuatia CG estimeaza mai corect functia renala comparativ cu ecuatia MDRD (65)

Rezultatele de mai sus sunt discordante fata de cele ale lui Wargo si colab care au comparat la un lot de 409 pacienti institutionalizati ecuatiile CG, MDRD originala si MDRD prescurtata si au aratat o rata de discordanta intre formule cuprinsa intre 20% si 36% (p  0,0001), MDRD prescutata afisand o rata mai mare de variatie comparativ cu CG (72).

In studiul retrospectiv al lui Gill si colab., efectuat tot pe varstnici, utilizarea formulelor CG si MDRD a oferit rezultate discordante la peste 60% din pacienti (23).

Unele studii arata ca utilizarea formulelor CG si MDRD furnizeaza estimari discordante la peste 60% din pacientii varstnici si ca CG estimeaza valori mai scazute decat MDRD la pacienti peste 70 ani (23).

In studiul lor, Buitrago, F si colab. demonstreaza ca estimarea RFG folosind formula CG ofera valori mai mari decat ecuatia MDRD; CG da valori mai mari cu 4.9 unitati comparativ cu MDRD.

Si alti autori considera ca diferentele dintre formule sunt semnificative. Buitrago si colab au aratat ca un procent de 8,6% pacienti au fost cuantificati a avea boala renala cronica daca se foloseste formula CG, spre deosebire de 11,6% prin folosirea MDRD (9).

Pedone si colab. considera ca aceste diferente sunt mai mari la varstnici, motiv pentru care formulele nu pot fi utilizate interschimbabil, autorii atragand atentia asupra necesitatii elaborarii unei noi formule pentru aceasta categorie de varste (49). Mai mult, cele doua formule ofera diferentele cele mai mari pentru pacientii cu valori mici ale creatininei serice. In acest studiu s-au folosit valori ale eRFG-CG necorectate pentru suprafata corporala.

La lotul de pacienti analizat de noi nu au existat diferente statistic semnificative intre estimarile facute pentru grupa de varsta peste 71 ani atat pentru intregul lot, cat si separat (la femei, respectiv la barbati)

Exista studii care demonstreaza ca formulele CG si MDRD au sensibilitate mica (sub 73%) la toate valorile RFG, specificitate buna (92%) la subiecti cu RFG peste 90, intre 15 si 29 si sub 15. In ceea ce priveste folosirea celor doua formule pentru realizarea stadializarii bolii renale (clasificarea K/DOQI) formulele evalueaza corect 60% din intreaga populatie(5)

Valorile creatininei serice reprezinta un factor important care influenteaza marimea discrepantei dintre formule, iar unii autori gasesc discrepanta maxima intre formule pentru valori normale ale creatininei serice.

De asemenea, utilizand formula MDRD la varstnici cu creatinina serica la valori normale observam ca consideram a avea functie renala normala un numar de persoane cu RFG scazuta.

De altfel si alti autori considera ca multi pacienti cu disfunctie renala raman neidentificati datorita folosirii valorilor creatininei serice si a ecuatiilor de predictie existente (55)

In studiul lui Buitrago, corelatiile dintre cele doua ecuatii (CG si MDRD) au fost mici, fapt care a fost considerat a reprezenta o problema semnificativa pentru detectarea bolii renale cronice oculte. Autorii considera ca absenta din una dintre cele doua formule a parametrului "greutate corporala" explica o parte din diferentele mari dintre formule (10)

Alti autori demonstreaza ca numai la pacientii cu boala renala cronica stadiul 1 eRFG a fost mai bine evaluata de ecuatia CG corectata comparativ cu CG necorectata si respectiv MDRD (58)

Unele studii demonstreaza ca, la pacienti cu boli glomerulare si functie renala deteriorata, formulele CG, CG corectat si MDRD estimeaza in mod comparabil scaderea functiei renale (57)

Din contra, unii autori au sugerat ca in boala renala avansata ecuatia CG este o metoda mult mai corecta de estimare a RFG decat ecuatia MDRD prescurtata (65)

Kuan Y si colab au aratat ca ecuatia MDRD este mai exacta in evaluarea RFG la pacientii cu boala renala cronica comparativ cu ecuatia CG (32, 35).

Un alt studiu arata ca din toti pacientii la care eRFG CG a fost sub 30 ml/min/1,73 mp, 14,7% au prezentat valori peste 60 ml/min/1,73 mp la determinarea cu formula MDRD. (20)

In analiza comparativa efectuata de Shara si colab, eRFG obtinute cu ecuatiile MDRD si CG s-au diferentiat cel mai mult la subiectii tineri (40-59 ani) si la cei cu IMC extreme (peste 30 si sub 18,5)(61)

In studiul lui Teruel si colab, variabilitatea ecuatiilor CG clasica, CG corectata si MDRD nu au fost influentate de sexul sau varsta pacientilor (65)

Maldonald si colab au demonstrat ca masa musculara mediaza relatia dintre parametrii demografici - antropometrici si eGFR obtinuta prin folosirea creatininei serice, sugerand ca masurarea masei musculare poate creste acuratetea estimarilor in special la pacientii cu modificari ale IMC (42)

Diferenta de masa musculara la femei (mai mica decat la barbati) ar putea conduce la ideea unor valori mai scazute ale creatininei serice, deci a unor valori mai mari ale RFG. Cirillo si colab au demonstrat ca intr-adevar, ecuatia MDRD supraestimeaza RFG la femei (14).

Despite the visual impression of Bland and Altman plots, the overall agreement between methods was poor. Moreover, the proportion of patients classified by the 3 GFR estimates into each stage of kidney disease as specified in the Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) guidelines significantly differed. CONCLUSIONS: In patients older than 85 years, the tested equations for estimation of GFR and the measured 24-hour CrCl provide significantly different results, so that they may not be used interchangeably in clinical practice (12)

Concluzii

Bibliografie

1. Agarwal R, Bills JE, Zigazu PM, et al. Assessment of iothalamate plasma clearance: duration of study affects quality of GFR. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4:77-85.

2. Almond A, Siddiqui S, Robertson S, Norrie J, Isles C. Comparison of combined urea and creatinine clearance and prediction equations as measures of residual renal function when GFR is low. Q J Med 2008; 101:619-24.

3. Bauer C, Melamed ML, Hostetter TH. Serum creatinine is a poor marker of GFR in nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 2008; 19:844-6.

4. Beddhu S, Samore MH, Roberts MS, et al. Creatinine production, nutrition, and glomerular filtration rate estimation. J Am Soc Nephrol 2003; 14:1000-5.

5. Botev R, Mallie JP, Couchoud C, et al. Estimating glomerular filtration rate: Cockcroft-Gault and Modification of Diet in Renal Disease formulas compared to renal inulin clearance. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4:899-906.

6. Boudville N, Salama M, Jeffrey GP, Ferrari P. The inaccuracy of cystatin C and creatinine-based equations in predicting GFR in orthotopic liver transplant recipients. Nephrol Dial Transplant 2009;1-5.

7. Brandstrom E, Grzegorczyk A, Jacobsson L, et al. GFR measurement with iohexol and Cr-EDTA. A comparison of the two favoured GFR markers in Europe. Nephrol Dial Transplant 1998; 13:1176-82.

8. Brown JH, Hunt LP, Vites NP, Short CD, Gokal R, Mallick NP. Comparative mortality from cardiovascular disease in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 1994; 9:1136-42.

9. Buitrago F, Calvo JI, Gomez-Jimenez C, et al. Comparación y concordancia de las ecuaciones de estimación de filtrado glomerular de Cockcroft-Gault y MDRD en el diagnóstico de enfermedad renal crónica oculta. Nefrologia 2008; 28:301-10.

10. Buitrago F, Calvo JI, Gomez-Jimenez C, et al. Comparison and agreement of the Cockcroft-Gault and MDRD equations to estimate glomerular filtration rate in diagnosis of occult chronic kidney disease. Nefrologia 2008; 28:301-10.

11. Calabria Baxmann A, Souza Ahmed M, Cristina Marques N, et al. Influence of muscle mass and physical activity on serum and urinary creatinine and serum cystatin C. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:348-54.

12. Carnevale V, Pastore L, Camaioni M, et al. Estimate of renal function in oldest old inpatients by MDRD study equation, Mayo Clinic equation and creatinine clearance. J Nephrol 2010; 23:306-13.

13. Christensen HB. Statistics step by step. Boston: Houghton Mifflin Company, 1977.

14. Cirillo M, Anastasio P, De Santo NG. Relationship of gender, age, and body mass index to errors in predicted kidney function. Nephrol Dial Transplant 2005; 20:1791-8.

15. Cockroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16:31-41.

16. Delanaye P, Cavalier E, Mariat C, Maillard N, Crzesinski JM. MDRD or CKD-EPI study equations for estimating prevalence of stage 3 CKD in epidemiological studies: which difference? Is this difference relevant? BMC Nephrol 2010; 11:8.

17. Devaney A, Tomson C. Chronic kidney disease - new approaches to classification. Hospital Pharmacist 2006; 13:406-10.

18. Eknoyan G. Chronic kidney disease definition and classification: no need for a rush to judgment. Kidney International 2009; 75:115-8.

19. Froissart M, Rossert J, Jacquot C, et al. Predictive performance of the Modification of Diet in Renal Disease and Cockroft-Gault equations for estimating renal function. J Am Soc Nephrol 2005; 16:763-73.

20. Garg AX, Papaioannou A, Ferko N, et al. Estimating the prevalence of renal insufficiency in seniors requiring long-term care. Kidney Int 2004; 65:649-53.

21. Gaspari F, Perico N, Matalone M, et al. Precision of plasma clearance of iohexol for estimation of GFR in patients with renal disease. J Am Soc Nephrol 1998; 9:310-3.

22. Geddes CC, Woo YM, Brady S. Glomerular filtration rate - what is the rationale and justification of normalizing GFR for body surface area? Nephrol Dial Transplant 2008; 23:4-6.

23. Gill J, Malyuk R, Djurdjev O, Levin A. Use of GFR equations to adjust drug doses in an elderly multi-ethnic group-a cautionary tale. Nephrol Dial Transplant 2007; 22:2894-9.

24. Gill J, Malyuk R, Djurdjev O, Levin A. Use of GFR equations to adjust drug doses in an elderly multi-ethnic group - a cautionary tale. Nephrol Dial Transplant 2007; 22:2894-9.

25. Grubb A, Nyman U, Bjork J, et al. Simple cystatin c-based prediction equations for glomerular filtration rate compared with the Modification of Diet in Renal Disease prediction equation for adults and the Schwartz and the Counahan-Barratt prediction equations for children. Clinical Chemistry 2005; 51:1420-31.

26. Hoek FJ, Kemperman FAW, Krediet RT. A comparison between cystatin C, plasma creatinine and the Cockcroft and Gault formula for the estimation of glomerular filtration rate. Nephrol Dial Transplant 2003; 18:2024-31.

27. Hojs R, Bevc S, Ekart R, Gorenjak M, Puklavec L. Serum cystatin C as an endogenous marker of renal function in patients with mild to moderate impairment of kidney function. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:1855-62.

28. Hojs R, Bevc S, Ekart R, Gorenjak M, Puklavec M. Serum cystatin C-based formulas for prediction of glomerular filtration rate in patients with chronic kidney disease. Nephron Clin Pract 2010; 114:s118-s126.

29. Hsu J, Johansen KL, Hsu C, Kaysen GA, Chertow GM. Higher serum creatinine concentrations in black patients with chronic kidney disease: beyond nutritional status and body composition. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:992-7.

30. Ibrahim H, Mondress M, Tello A, et al. An alternative formula to the Cockcroft-Gault and the Modification of Diet in Renal Diseases formulas in predicting GFR in individuals with type 1 diabetes. J Am Soc Nephrol 2005; 16:1051-60.

31. Jaar BG, Khatib R, Plantinga L, Boulware LE, Powe LR. Principles of screening for chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:601-9.

32. Kuan Y, Hossain M, Surman J, El Nahas KA, Haylor J. GFR prediction using the MDRD and Cockcroft and Gault equations in patients with end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 2005; 20:2394-401.

33. Kukla A, El-Shahawi Y, Leister E, et al. GFR-estimating models in kidney transplant recipients on a steroid-free regimen. Nephrol Dial Transplant 2010; 25:1653-61.

34. Lamb EJ, Thomson CR, Roderick PJ. Estimating kidney function in adults using formulae. Ann Clin Biochem 2005; 42:321-45.

35. Laroche ML, Charmes JP, Marcheix A, Bouthier G, Merle L. Estimation of glomerular filtration rate in the elderly: Cockcroft-Gault formula versus Modification of Diet in Renal Disease formula. Pharmacotherapy 2006; 26:1041-6.

36. Laterza OF, Price CP, Scott MG. Cystatin C: an improved estimatior of glomerular filtration rate? Clin Chem 2002; 48:699-707.

37. Levey AS. Measurement of kidney function in chronic renal disease. Kidney International 1990; 38:167-84.

38. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999; 130:461-70.

39. Levey AS, Coresh J, Green T, et al. Using standardized serum creatinine values in the Modification of Diet in Renal Disease study equation for estimating glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2006; 145:247-54.

40. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009; 150:604-12.

41. Lin J, Knight EL, Hogan ML, Singh AK. A comparison of prediction equations for estimating glomerular filtration rate in adults without kidney disease. J Am Soc Nephrol 2003; 14:2573-80.

42. Macdonald JH, Marcora SM, Kumwenda MJ, et al. The relationship between estimated glomerular filtration rate,demographic and anthropometric variables is mediated by muscle mass in non-diabetic patients with chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:3488-94.

43. Motulsky HJ. Prism 4 Statistics Guide. Statistical analyses for laboratory and clinical researchers. www.graphpad.com . 2003. Ref Type: Internet Communication

44. Mulligan JS, Blue PW, Hasbargen JA. Methods for measuring GFR with technetium-99m-DTPA:an analysis of several common methods. J Nuci Med 1990; 31:1211-9.

45. Munar MI, Singh H. Drug dosing adjustments in patients with chronic kidney disease. Am Fam Physician 2007; 15:1487-96.

46. Myles PS. Using the Bland-Altman method to measure agreement with repeated measures. BJA 2007; 99:309-11.

47. O'Meara E, Chong KS, Gardner RS, et al. The Modificiation od Diet in Renal Disease (MDRD) equations provide valid estimations of glomerular filtration rates in patients with advanced heart failure. Eur J Heart Failure 2006; 8:63-7.

48. Onder G, Pedone C, Landi F, et al. Adverse drug reactions as cause of hospital admissions: results of the Italian Group of Pharmacoepidemiology in the Elderly (GIFA). J Am Geriatr Soc 2002; 50:1962-8.

49. Pedone C, Corsonello A, Incalzi RA, for the GIFA Investigators. Estimating renal function in older people: a comparison of three formulas. Age and Ageing 2006; 35:121-6.

50. Pierrat A, Gravier E, Saunders C, et al. Predicting GFR in children and adults: A comparison of the Cockcroft-Gault, Schwartz, and Modification of Diet in Renal Disease formulas. Kidney International 2003; 64:1425-36.

51. Poggio ED, Wang X, Greene T, van Lente F, Hall PM. Performance of the Modification of Diet in Renal Disease and Cockcroft-Gault equations in the estimation of GFR in health and in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005; 16:459-66.

52. Quinn MP, Rainey A, Cairns KJ, et al. The practical implications of using standardized estimation in calculating the prevalence of chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2008; 23:542-8.

53. Rabelink TJ. Cardiovascular risk in patients with renal disease: treating the risk or treating the risk factor? Nephrol Dial Transplant 2004; 19:23-6.

54. Rigalleau V, Lasseur C, Perlemoine C, et al. Estimation of glomerular filtration rate in diabetic subjects. Cockroft formula or Modification of Diet in Renal Disease study equation? Diabetes Care 2005; 28:838-43.

55. Rimon E, Kagansky N, Cojocaru L, et al. Can creatinine clearance be accurately predicted by formulae in octogenarian in-patients? QJM 2004; 97:281-7.

56. Rognant N, Bacchetta J, Dubourg L, et al. What is the best alternative to inulin clearance to estimate GFR in patients with decompensated alcoholic cirrhosis? Nephrol Dial Transplant 2010.

57. Rostoker G, Andrivet P, Pham I, et al. Accuracy and limitations of equations for predicting the glomerular filtration rate during follow-up of patients with non-diabetic nephropathies. BMC Nephrol 2009; 10:16.

58. Rostoker G, Andrivet P, Pham I, Griuncelli M, Adnot S. A modified Cockcroft-Gault formula taking into account the body surface area gives a more accurate estimation of the glomerular filtration rate. J Nephrol 2007; 20:576-85.

59. Rule AD, Bailey KR, Schwartz GL, et al. For estimating creatinine clearance measuring muscle mass gives better results than those based on demographics. Kidney International 2009; 75:1071-8.

60. Rule AD, Rodeheffer RJ, Larson TS, et al. Limitations of estimating glomerular filtration rate from serum creatinine in the general population. Mayo Clin Proc 2006; 81:1427-34.

61. Shara NM, Resnik ME, Lu L, Xu J, et al. Decreased GFR estimated by MDRD or Cockcroft-Gault equation predicts incident CVD: the Strong Heart Study. J Nephrol 2009; 22:373-80.

62. Sharma AP, Kathiravelu A, Nadarajah R, Yasin A, Filler G, . Body mass does not have a clinically relevant effect on cystatin C eGFR in children. Nephrol Dial Transplant 2009; 24:470-4.

63. Snyder S, Pendergraph B. Detection and evaluation of chronic kidney disease. Am Fam Physician 2005; 72:1723-34.

64. Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, et al. Development and validation of GFR-estimating equations using diabetes, transplant and weight. Nephrol Dial Transplant 2009.

65. Teruel JL, Sabater J, Galeano C, et al. The Cockroft-Gault equation is better than the MDRD equation to estimate the glomerular filtration rate in patients with advanced chronic renal failure. Nefrologia 2007; 27:313-9.

66. Tidman M, Sjostrom P, Jones I. A comparison of GFR estimating formulae based upon s-cystatin C and s-creatinine and a combination of the two. Nephrol Dial Transplant 2008; 23:154-60.

67. Traynor J, Mactier R, Geddes CC, Fox GJ. How to measure renal function in clinical practice. BMJ 2006; 333:733-7.

68. van Biesen W, Vanholder R, Veys N, et al. The importance of standardization of creatinine in the implementation of guidelines and recommendations for CKD: implication for CKD management programmes. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:77-83.

69. van Deventer HE, Geoge JA, Paiker JE, Becker PJ, Katz IJ. Estimating glomerular filtration rate in black south africans by use of the Modification of Diet in Renal Disease and Cockcroft-Gault equations. General Clinical Chemistry 2008; 54:1197-202.

70. Vickery S, Stevens PE, Dalton RN, van Lente F, Lamb EJ. Does the ID-MS traceable MDRD equation work and is it suitable for use with compensated Jaffe and enzymatic creatinine assays? Nephrol Dial Transplant 2006; 21:2439-45.

71. Visvardis G, Griveas I, Zilidou R, et al. Glomerular filtration rate estimation in renal transplant patients based on serum cystatin-C levels: comparison with other markers of glomerular filtration rate. Transplantation Proceedings 2004; 36:1757-9.

72. Wargo KA, Eiland EH, Hamm W, English TM, Phillipe HM. Comparison of the Modification in Diet and Renal Disease and Cockroft Gault equations for antimicrobial dosage adjustment. Ann Pharmacother 2006; 40:1248-53.

73. White C, Akbari A, Doucette S, et al. Estimating GFR using serum beta trace protein: accuracy and validation in kidney transplant and pediatric populations BTP GFR estimation equation validation . Kidney International 2009; 76:784-91.

74. Xie D, Joffe MM, Brunelli SM, et al. A comparison of change in measured and estimated glomerular filtration rate in patients with nondiabetic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2008; 3:1332-8.

75. Zoccali C. Le basi statistiche ed epidemiologiche della medicina clinica. Aspetti technici in nefrologia. www.accmed.net/stat/ . 1999. Ref Type: Electronic Citation

76. ¤¤¤. KDOQI Clinical Practice Guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Ref Type: Internet Communication https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/guidelines_ckd/toc.htm .

RFG = 170 x (Cr serica)^-0,999 x (varsta)^-0,176 x 0,762 (la femei) x 1,18 (la rasa neagra) x ureea^-0,170 x albumina^0,318

RFG (ml/min/1,73 mp suprafata) = 186 x Scr^-1,154 x varsta^-0,203 x 0,742 (la femei) x 1,210 (la rasa neagra)

RFG = 175 x (Cr serica)^-1,154 x (varsta)^-0,203 x 0,742 (la femei) x 1,212 (la rasa neagra)