Sistemul imunitar

SISTEMUL IMUNITAR

Sistemul imunologic al unui organism este reprezentat de totalitatea structurilor (organe, tesuturi, celule și molecule) implicate in recunoasterea, anihilarea sau indepartarea non-selfului antigenic sau al unor categorii de self-alterat, in scopul mentinerii homeostaziei fiziologice a acestuia.

Componentele sistemului imunologic

La vertebratele superioare, inclusive la om, in realizarea functiilor imune intervin anumite structuri ale organismului, ce pot fi sistematizate astfel:

a) Organe de producere, instruire și stocare a celulelor implicate in realizarea raspunsului imun, care in functie de momentul aparitiei in ontogeneza și de rolul pe care-l indeplinesc se pot clasifica in:

Organe limfoide primare sau central, reprezentate de maduva osoasa hematogena și timus, la mamifere si, respective timus și bursa lui fabricius la pasari;

Organe limfoide secundare sau periferice constituite din: limfocentri și limfoganglioni, splina și formatiunile limfoide asociate mucoaselor (MALT)

b) Celule ale sistemului imunologic, reprezentate de : celula stem (matca) pluripotenta;   

Celulele sistemului mononuclear fagocitar (monocitul sau macrofagul circulant); macrofagele tisulare; granulocitele (neutrofilul, eozinofilul, bazofilul și mastocitul); celulele accesorii (celula Langerhans, celula reticulara dendritica, celula interdigitata); celule ale sistemului limfocitar (limfocitul B, limfocitele T); celulele non-T, non-B (celula K, celula NK)

c) Molecule ale sistemului imunologic, reprezentate de : molecule ce intervin in mod specific (imunoglobulinele sau anticorpii și unele limfokine cu rol specific); molecule ce intervin in mod nespecific (sistemul complement, derivatii acidului arahidonic, interferonii, factorii cu functie de hormone, factorii implicate in procesele de hipersensibilitate, alte citokine). (6)

Celulele sistemului imunologic

Celula matca. Este cunoscuta și sub alte denumiri intre care amintim: celula stem, celula susa pluripotenta, celula stem hematopoietica etc. Celula matca apare in viata embrionara, intr-un anumit stadiu de dezvoltare ontogenica al organismului, in functie de specia animalului. Initial ea se poate evidentia la nivelul tesutului hematopoietic al embrionului, in insulele Wolf și Panderdin sacul vitelin, dupa care odata cu aparitia ficatului fetal, migreaza in acest organ unde se menține pana in momentul constituirii maduvei osoase hematogene, care va reprezenta singurul țesut furnizor de celula matca pentru intreaga viața.(7)

Celula matca este deci dotata cu o dubla potențialitate: capacitatea de autoregenerare pentru menținerea constanta a unui anumit numar de celule și capacitatea de diferențiere pentru generarea tuturor celorlalte celule progenitor ale liniilor limfoide și nelimfoide.

Celulele matca precum și precursorii timpurii ce deriva din acestea, sunt rezistenți la acțiunea citostaticelor, dar foarte sensibili la acțiunea radiațiilor ionizante.

1.1.1.1.Celulele sistemului mononuclear fagocitar

Monocitul. Se formeaza in maduva osoasa hematogena, unde reprezinta aproximativ 75-80% din numarul total al celulelor sistemului mononuclear-fagocitar ce se diferențiaza la acest nivel. Dupa maturare, monocitele patrund in circulația sangvina, unde raman un numar limitat de ore (12-70), diferit in funcție de specia animal, dupa care trec in țesuturi, unde se diferențiaza in macrofage tisulare, cu morfologie caracteristica fiecarui tip de țesut. in sange, nr lor variaza intre 3-8% din numarul total al leucocitelor.(9)

Macrofagele tisulare. Principalele tipuri de macrofage tisulare de status normal sunt reprezentate de: histiocit, celula Langerhans, macrofage peritoneale, macrofage alveolare, macrofage sinoviale, celula Kupffer, macrofagele mezangiale, microglia, osteoclast, condroclast, etc. in situații particulare in țesuturi apar și macrofage de status inflamator, intre care amintim: macrofagul de corp strain, celula epiteloida, macrofagul de exsudat, celula Langhans etc.

Granulocitele. Neutrofilul. Neutrofilele sunt reprezentate de subpopulațiile celulare specializate in fagocitarea unor structuri sau molecule, cu degradare completa a acestora. Ele constituie aproximativ 60-70% din numarul total al leucocitelor existente in circulația sangvina și se diferențiaza din celula stem hematopoietica angajata pe linia mielocitara, ca și celelalte tipuri de granulocite. Neutrofilele exercita in organism un rol foarte important, deoarece prin fagocitoza distrug sau indeparteaza multe tipuri de microorganism, complexele antigen-anticorp, agregatele de imunoglobulina etc.(10)

Eozinofilul. Eozinofilul elibereaza prostaglandine care, probabil, suprima procesul de degranulare al mastocitelor. Pe membrana lor conțin numeroase tipuri de receptori, unii in cantitați mari cum ar fi de exemplu receptorii Fc pentru imunoglobuline și anume:

receptorii Fc pentru IgG, prezenți la aproximativ 10-35% dintre eozinofilele organismelor normale;

receptorii IgE, care se intalnesc la aproximativ 30% din eozinofilele animalelor sau persoanelor atopice și la 40% din eozinofilele organismelor parazitate.

Ca și celelalte celule ale sistemului mononuclear fagocitar, eozinofilele deriva din celula stem pluripotenta.

Bazofilul. Durata de viata a bazofilelor este scurta, de numai cateva zile. Ele intervin in reactiile de tip anafilactic ale hipersensibilitatii imediate. Prin mediatorii chimici pe care-și elibereaza in cursul procesului de degranulare, contribuie la intensificarea reactiei inflamatorii locale (maresc permeabilitatea locala, intensifica contractia musculaturii netede). Manifesta functii fagocitare foarte reduse.(24)

Mastocitul Originea mastocitului este maduva osoasa hematogena unde se diferentiaza pornind de la celula stern pluripotenta, dintr-un precursor diferit de cel al bazofilelor, cu care se aseamana foarte mult. Mastocitele indeplinesc in organism functii impor­tante, dupa cum urmeaza:

- intervin in reglarea debitului de sange, ca urmare a localizarii lor in imediata apropiere a vaselor de sange;

- au un rol esential in reactiile de hipersensibilitate si in procesele inflamatorii. Eliberarea mediatorilor chimici (preformati sau a celor sintetizati sub actiunea unor stimuli), prin degranulare, determina cresterea permeabilitatii vasculare, aparitia edemului si a pruritului, precum si contractia musculaturii netede;

- mastocitele sintetizeaza si secreta citokine ce actioneaza asupra fagocitelor si limfocitelor

Limfocitul T. Este reprezentat de subpopulatiile de limfocite care se diferentiaza la nivelul timusului, pornind de la celula stern hematopoietica angajata pe linie limfoida, apoi sunt depozitate la nivelul organelor limfoide secundare: in tecile periarteriolare ale pulpei albe din splina, in zona paracorticala (corticala profunda), la nivelul ganglionului limfatic si la nivelul mucoaselor. in sange, populatia de limfocite T circulante este de aproximativ 70-80% din totalul limfocitelor. in functie de rolul pe care-l indeplinesc, au fost descrise urmatoarele subpopulatii de limfocite T:

- limfocite T mature si virgine (naive);

- limfocite T cu rol reglator, constituite din: limfocite T ajutatoare (T_H), limfocite T amplificator (T_A), limfocite T supresor (T_s) si limfocite T contrasupresor (T_Cs);

- limfocite T cu functii efectoare, reprezentate de: limfocitele T citotoxice si limfocitele T ale hipersensibilitatii intarziate (T_Dh);

- limfocite T de memorie.

Limfocitul B. Ca si limfocitele T, deriva din celula stern pluripotenta, dar procesele de diferentiere si maturare in absenta antigenului se realizeaza la nivelul maduvei osoase hematogene, in cazul mamiferelor, iar la pasari in bursa Fabricius. Dupa stimulare antigenica, ele se activeaza, isi modifica aspectul mor­fologic, se multiplica, unele se transforma in plasmocite, iar altele devin limfocite B de memorie

Plasmocitul. Plasmocitele sunt celule terminale, cu viata scurta, care rezulta din limfocitele B stimulate de antigene, incapabile de activitate mitotica. Plasmocitele sintetizeaza si secreta imunoglobuline cu aceeasi speci­ficitate antigenica identica cu a imunoglobulinei pe care limfocitul B o prezenta pe membrana in momentul stimularii antigenice. in raspunsul imun primar, plasmocitele sintetizeaza predominant imunoglobulina M, iar in raspunsul imun secundar, imunoglobulina G.

Limfocitul B de memorie Dupa stimularea limfocitelor B prin antigene sau prin substante mitogene si a cooperarii cu limfocitele T_H, ele se activeaza, sufera un proces de ontogeneza si diferentiere, majoritatea transformandu-se in plasmocite, iar o mica parte redevin celule B cu dimensiuni reduse, ce indeplinesc rolul de limfocite B de memorie. in aceasta categorie au fost incadrate mai multe tipuri de celule, intre care mai importante sunt:

- celulele NK (Natural Killer - natural ucigase);

- celulele K (Killer - ucigase);

- celulele LAK (Lymfokine Activated Killer cells - celule ucigase activate prin limfokine).(4)

Toate aceste tipuri de celule indeplinesc un rol important in mentinerea homeostaziei fiziologice, prin aceea ca exercita fie o activitate citotoxica naturala, fie o activitate citotoxica mediata de anticorpi (ADCC), asupra unor celule straine de organism (grefe alogenice, bacterii, ciuperci microscopice, paraziti etc.), sau fata de celulele autologe modificate (celule neoplazice, celule infectate cu virusuri, celule infectate cu bacterii etc.). Ele se gasesc in mod obisnuit in sangele periferic si in splina animalelor sanatoase, iar unele dintre ele si in organele limfoide, numarul lor fiind insa influentat mai ales de varsta organismului, de statusul imunologie, precum si de unii factori genetici.(11)

1.1.2. Moleculele sistemului imunologic

1.1.2.1. Imunoglobulinele (anticorpii)

Date generale. Imunoglobulinele sunt glicoproteine specifice sintetizate de plasmocite dupa contactul unui organism cu un anumit antigen. Ele se gasesc in concentratii mari in serul sanguin, sau in alte lichide organice si poarta numele de anticorpi umorali sau circulanti. Altele, dupa formare, se fixeaza in membrana unor celule (limfocite B, mastocite, eozinofile, bazofile) si poarta numele de anticorpi citofili.(1)

Structura generala a unei molecule de imunoglobulina. Imunoglo­bulinele sunt constituite din lanturi polipeptidice, de care, in functie de tipul imuno-globulinei, se ataseaza diferite tipuri de oligozaharide.

In structura moleculelor de imunoglobulina, se intalnesc urmatoarele tipuri de lanturi polipeptidice: lanturi L (de la light - usor); lanturi H (de la heavy - greu); lanturi J si lanturi CS (de la secretory component-componenta secretorie).

Clasele si subclasele de imunoglobuline. Pana in prezent la vertebra­tele superioare au fost descoperite si descrise cinci clase distincte ale imuno­globulinelor, notate IgG, IgA, IgM, IgD si IgE. Deosebirile dintre ele sunt datorate compozitiei in aminoacizi, continutului in glucide, masei moleculare, rolului pe care il indeplinesc etc. Chiar si in cadrul aceleiasi clase exista unele deosebiri intre molecule, motiv pentru care in functie de particularitatile structurale si de antigenicitatea acestora, s-au constituit mai multe subclase de Ig.(26)

Imunoglobulina M (IgM). in organism, IgM este prezenta sub forma de pentamer, atunci cand se gaseste in serul sanguin, sau sub forma de monomer, atunci cand se gaseste ancorata in membrana limfocitelor B. Imunoglobulina M pentamer este intens glicozilata, continand cate cinci grupari de glucozamina pe fiecare lant u. si este sensibila la actiunea unor agenti reducatori sau la actiunea enzimelor proteolitice. Este capabila sa activeze sistemul complement pe cale clasica, iar pentru activare este necesara o singura molecula de IgM. Prezinta zece situs-uri de cuplare cu antigenele specifice, dar numai cinci dintre acestea sunt in mod obisnuit functionale. . Ea se poate evidentia si in serul sanguin al organismelor normale, in concentratii foarte mici, dar poate creste cantitativ in unele afectiuni (lupus eritematos sistemic, ataxie telangiectazica etc.).Atunci cand se cupleaza cu antigenul, molecula de IgM poate adopta o configuratie asemanatoare unui crab.

Imunoglobulina G (IgG). Imunoglobulina G este imunoglobulina domi­nanta care se gaseste in serul sanguin, in limfa, in lichidul cerebrospinal, precum si in alte lichide biologice normale de la nivelul cavitatilor organismului. in serul sanguin reprezinta aproximativ 70-75% din cantitatea totala a imunoglobulinelor. in functie de particularitatile structurale si de antigenicitatea lanturilor y, au fost descrise patru subclase de IgG notate: IgGi, lgG₂, igG₃ si lgG₄. in cursul procesului imunologie, dupa sinteza, IgG se distribuie uniform in toate lichidele organismului, iar la multe specii animale, in cursul gestației traver­seaza placenta. Este sensibila la actiunea enzimelor proteolitice, sensibilitatea maxima s-a dovedit a o avea lgG₃. Ca si IgM, poate activa sistemul complement pe cale clasica, dar pentru activare sunt necesare doua molecule de IgG.

Imunoglobulina G apare in raspunsul imun secundar si indeplineste un rol esential in protectia organismului fata de diferite tipuri de toxine. Poate opsoniza, aglutina sau precipita antigenele, favorizand interventia altor mecanisme de aparare pentru indepartarea lor din organism. Prezinta doua situs-uri de cuplare cu antigenele.

La om si soarece au fost descrise patru subclase de IgG, la cobai doua subclase, iar la iepure si capra cate o singura subclasa.

Imunoglobulina A (IgA). Este o imunoglobulina polimorfa, iar in organism exista sub trei forme: IgA monomerica, in circulatia sanguina, IgA dimerica, in circulatia sanguina, IgA secretorie - se gaseste numai pe suprafata mucoaselor Comparativ cu IgM si IgG, anticorpii IgA nu pot activa sistemul com­plement pe cale clasica, rareori il pot activa pe cale alternativa. Piesa secretorie existenta in structura moleculelor de IgAs confera acestora o rezistenta marcanta la actiunea enzimelor proteolitice si la variatiile de pH. Cantitati importante de IgAs se gasesc in: colostru, lapte, saliva, lacrimi, in secretiile tracheo-bronsice, pe suprafata mucoaselor digestive, genito-urinare etc.

Imunoglobulina D(IgD). Imunoglobulina D se gaseste in serul sanguin in concentratii foarte mici, probabil datorita faptului ca ea este sintetizata de plasmocite si probabil datorita marii ei susceptibilitati la actiunea enzimelor proteolitice.  

Imunoglobulina E (IgE) in urma cuplarii antigenului la nivelul extremitatii aminoterminale a moleculelor de IgE existente pe membrana mastocitelor sau bazofilelor, se produce degranularea acestor celule, cu eliberarea aminelor vasoactive (de tipul histaminei, serotoninei, heparinei, prostaglandinelor, leucotrienelor etc.), precum si a unor factori chemotactici pentru eozinofile.

Asemenea fenomene se produc in infestatiile cu paraziti si in fenomenele de hipersensibilitate de tip imediat (hipersensibilitatea de tip I). Din aceste considerente in infestatiile cu paraziti si Ia indivizii alergici, odata cu cresterea numarului celulelor pe care IgE se fixeaza, creste si cantitatea acestui tip de Ig.

Functiile biologice ale imunoglobulinelor. Imunoglobulinele apartin unei familii de glicoproteine, care, desi au o arhitectura moleculara fundamentala foarte asemanatoare, se caracterizeaza printr-o gama enorma de specificitati de legare a antigenelor, dar mai ales printr-o diversitate de activitati biologice. Ampla heterogenitate moleculara a Ig nu rezulta numai din diversitatea structurala a antigenelor sub actiunea carora s-au format, ci se datoreaza in aceeasi masura si heterogenitatii celulelor care sintetizeaza moleculele de imunoglobulina. Functiile biologice ale imunoglobulinelor sunt complexe si se datoreaza, pe de o parte, actiunii globale pe care o exercita intreaga molecula, iar pe de alta parte, numai unui anumit domeniu din componenta acestora. Unele dintre acestea, cum ar fi de exemplu stimularea proliferarii si diferentierii limfocitelor B, activarea sistemului complement, degranularea mastocitelor, sunt generate numai dupa cuplarea cu antigenele, altele (transferul transplacentar,. fixarea pe membrana mastocitelor, catabolizarea moleculelor de Ig etc.) nu sunt influentate de cuplarea lor cu antigenele sub actiunea carora s-au format. . Toate tipurile de imunoglobuline indeplinesc functia de anticorp, prin aceea ca, la nivelul extremitatii aminoterminale, unde se gasesc situsurile de cuplare, se fixeaza antigenele corespunzatoare, pentru a forma complexele antigen-anticorp.

Transferul transplacentar al imunoglobulinelor. Transportul transplacentar al moleculelor de IgG se realizeaza prin intermediul receptorilor Fc de pe membrana sincitiotrofoblastilor crionici. Dupa legarea moleculelor de IgG pe receptorul specific, prin intermediul domeniului C_H3, se produce endocitarea moleculelor de IgG, cu formarea unor vezicule de pinocitare, ce vor transporta continutul lor, evitand contactul cu lizozomii, la celalalt pol al celulei, unde sunt apoi eliminate pentru a ajunge in organismul embrionului.

Transportul intracelular si secretia imunoglobulinelor. Transportul intracelular al moleculelor de Ig se face exclusiv prin intermediul unor structuri veziculare de neoformatie, care fuzioneaza cu complexul Golgi si in final cu membrana plasmatica unde ajung gratie curentilor citoplasmatici.

Mecanismul secretiei moleculelor de Ig din plasmocitul in care se sintetizeaza este inca insuficient cunoscut/existand urmatoarele ipoteze:

- Eliberare de tip holocrin. Conform acestei ipoteze, dupa asamblarea unui numar maxim de molecule, plasmocitul se lizeaza eliberand moleculele de Ig prezente in interiorul lui;

- Eliberare de tip apocrin. Consta in desprinderea unor fragmente cito-plasmatice, ce contin un numar mare de cisterne, din care se vor pune apoi in libertate moleculele de Ig inglobate in acestea. Acest proces este denumit micro-clasmatoza cand fragmentele desprinse au dimensiuni reduse si clasmatoza cand acestea au dimensiuni mai mari.

- Eliberare de tip merocrin. Conform acestei ipoteze, moleculele de Ig asamblate se elimina pe calea granulelor de rezerva. Desi posibila, ea este contestata de majoritatea imunologilor;

- Eliberare prin difuziune. Consta in transportul activ al moleculelor de Ig prin membrana plasmocitului. Se considera ca nereala deoarece trecerea unor molecule hidrofile (moleculele de Ig) printr-o membrana celulara hidrofoba, ar necesita un consum prea mare de energie;

-Eliberare prin emiocitoza (pinocitoza inversa). Conform acestei ipoteze, veziculele derivate din complexul Golgi, pline cu molecule de Ig, migreaza spre suprafata celulei, fuzioneaza cu membrana plasmocitului, dupa care isi descarca continutul spre exteriorul acesteia.

Cercetarile privind sinteza moleculelor de Ig au demonstrat ca fiecare plasmocit sintetizeaza anticorpi specifici ce apartin unei singure clase si subclasele Ig, precum si unui tip unic de catene L sau H. Pe baza acestor date se poate afirma ca Ig sintetizate de un plasmocit apartin aceluiasi izotip, alotip si idiotip. Exista o singura exceptie si anume atunci cand, in cursul raspunsului imun primar, se face comutarea de la sinteza de IgM la sinteza de IgG, exista o perioada scurta de tranzitie, cand un plasmocit sintetizeaza simultan ambele clase de Ig. (11,14)