Diatezele trombotice

DIATEZELE TROMBOTICE

Trombozele reprezinta cea mai frecventa cauza de deces in SUA si alte tari industrializate. Prezenta cazurilor fatale este de aproximativ patru ori mai mare decat a neoplasmelor in faza terminala.

Trombozele pot fi arteriale sau venoase , urmate sau nu de accidente embolice ceea ce  creaza boala trombo-embolica.

Manifestari tromboembolice mai frecvente sunt :

tromboze venoase profunde;

emboli pulmonere;

tromboze cerebro-vasculare;

atcuri ischemice tranzitorii;

tromboze coronariene;

tromboza vaselor retiniene.

Exista trei factori primari care conduc la formarea trombusului:

modificari in reologia sangelui;

modificari in factorii activatori si inhibitori circulanti ai coagularii;

modificari la nivelul peretelui vascular.

Scurt rapel fiziopatologic

Trombina este enzima cheie care mentine echilibrul intre hemostaza normala si mecanismele inhibitorii ce limiteaza formarea si extensia trombusului.

Trombina eliberata in circulatie este diluata in fluxul sanguine si este mentinuta la o concentratie sub pragul critic prin mai multe mecanisme inhibitorii:

antitrombina III ( AT-III):este o alfa -2-globulina sintetizata in ficat si celulele endoteliale; are rolul de a inhiba proteazele coagularii ca : trombina, Xa, IXa, XIIa si kalikreina prin formarea de complexe inactive enzime-inhibitor.Neutrlizarea proteazelor apare interactiunea heparinei cu AT-III realizand un complex care se va cupla cu proteaza, fie prin formarea initiala a unui complex heparina-proteaza care se va uni apoi cu AT-III. In prezenta heparinei tinta preferentiala a AT-III este trombina , urmata de Xa. Concentratia plasmatica este de 150 microg/ml. scaderi moderate ale concentratiei AT pot antrena tromboze +/- emboli.

Cofactorul II al heparinei ( HC-II) - este o glicoproteina cu greutate moleculara de 64.000 daltoni; are capacitatea de a inhiba trombina prin formarea unui complex echimolecular cu aceasta . HC-II inhiba actiunea trombinei asupra fibrinogenului dar sic ea asupra trombocitelor ( agregare, eliberare de granule). Actiunea inhibitory este potentate de heparina , heparinele cu afinitate scazuta pentru AT-III, dermatin sulfat, dextran sulfat si a;te polizaharide sulfatate. HC-II nu poate inhiba factorii Xa, IXa, XIa sau plasmina dar poate inhiba chemotripsina.

Sistemul proteina C (PC) si proteina S (PS)- ambele sintetizate in ficat , dependente de vitamina K .

PC circula in plasma sub forma inactiva si este activate de catre trombina fixata pe un receptor de la suprafata endoteliului vascular( trombomodulina). Sub aceasta forma trombina devenita activator al unui system anticoagulant , isi pierde propietatile procoagulante. Proteina C activata interactioneaza cu substratele sale , Va si VIIIa dupa fixarea pe un fosfolipid membranar si in prezenta PS si V. PS reprezinta un cofactor pentru acttiunile proteinei C de inactivare a factorilor Va si VIIIa , de accelerare a fibrinolizei. PS are si o activitate anticoagulanta independenta de PC prin inhibarea directa a complexelor enzimatice procoagulante . PS circula liber ( 40%) si fixat la o proteina din sistemul complement. Numai forma libera asigura activitatea anticoagulanta.

Factorii de risc in tromboza arteriala:

Obezitate;

sex masculin;

fumat excesiv;

HTA;

Diabet zaharat;

LDL colesterol;

Hipertrigliceridemie;

Antecedente familiale;

Policitemie vera;

Sindrom de hipervascozitate;

Sindrom de leucostaza;

Hipertrofie ventriculara stanga;

Contraceptive orale si estrogeni;

Lipoproteina A;

Deficite proteine sanguine;

Trombocitemie.

Factori de risc in tromboza venoasa:

Contraceptie orala;

Vene varicoase; infecti;

Traumatisme; chirurgie generala;

Chirurgie ortopedica;

Anestezie generala;

Sarcina;

Neoplaziile;

Imobilizare;

Insuficienta cardiaca congestiva;

Sindrom nefrotic;

Deficite ale proteinelor sanguine;

Trombocitemie;

Boli inflamatorii digestive.

Termenul de trombofilie este utilizat , de obicei , pentru a desemna anomaliile constitutionale sau dobandite  ale mecanismelor hemostazei, anomalii care pot predispune la tromboze.

Principalele anomalii ale hemostazei , asociate cu un risc trombotic sau trombo-embolic crescut sunt reprezentate de:

deficitul de antitrombina III;

deficitul de proteina C , proteina S;

deficit de cofactor II al heparinei ;

mutatia genei factorului V , cu producerea unui factor V rezistent la actiunea proteinei C activate;

mutatia G20210A a genei protrombinei;

prezenta anticorpilor antifosfolipidici.

7 . hiperhomocisteinemia.

1. Deficitul in antitrombina III: poate fi ereditar sau dobandit.

Deficitul ereditar in AT-III a fost denumit initial ca trombofilie ereditara. Termen utilizat in prezent pentru toate deficitele ereditare care antreneaza risc trombotic crescut ; este o boala cu transmitere AD; marea majoritate a pacientilor sunt heterozigoti.

Deficitul poate fi :

cantitativ ( tipul I, forma heterozigota cu reducerea cantitatii de AT-III , si forma homozigota cu absenta AT-III) ;

functional ( tipul II , caracterizat prin nivele anormale ale AT-III antigen dar cu activitate functionala diminuata).

Deficitul dobandit survine in caz de :

CID;

Tromboze profunde extinse (venoase sau arteriale);

Embolii pulmonare;

Tratamentul cu L-asparaginaza;

Terapie hormonala de substitutie;

Contraceptie orala;

Hepatite acute;

Hepatopatii cronice;

Sindrom nefrotic.

Manifestari:

debut in adolescenta sau la adultul tanar;

accidente trombotice venoase profunde;

embolii pulmonare-relativ frecvente;

situs-urile mai frecvent implicate : venele membrelor inferioare , venele ilio-femurale, mezenterice, vena cava,venele renale,retiniene;

uneori implicarea venelor cerebrale si suprahepatice (sindrom Budd-Chiari);

caracteristic:caracterul recidivant al trombozelor venoase profunde ;

trombozele arteriale sunt rare; trombozele pot fi precipitate de factorii obisnuiti;

manifestarile apar la heterozigoti;

trombozele apar cand activitatea AT-III este sub 75%.

Investigatii de laborator :

testele globale ale coagularii, testele de fibrinoliza, de sangerare si de agregare plachetara sunt normale;

aPTT nu este alungit prin administrarea de heparina;

dozarea activitatii biologice AT-III- scazuta;

dozarea imunologica AT-III-scazuta in deficitele cantitative si normala in  deficitele calitative.

2. Deficitul in cofactor II al heparinei ( HC-II)

- deficitele ereditare sunt numai cantitative ( tipul I);

- deficitele dobandite survin doar in cazul aparitiei activitatii sistemice a coagularii, nu si locale , deci in CID

Aceste deficite reprezinta o cauza rara de tromboze , astfel incat diagnosticul este unul de excludere.

3. Deficitul in proteina C

Deficitul ereditar are o transmitere AD; reprezinta cauza a 5-10% din cazurile de hipercoagulabilitate. Se prezinta sub doua tipuri: tipul I ( cantitativ) si tipul II ( calitativ sau functional);

Deficitul dobandit apare in :

CID ( consum);

Hepatopatii severe( deficit de sinteza);

Purpura trombotica trombocitopenica (hiperconsum);

Sindromul hemolitic uremic ( hiperconsum).

Manifestari:

Homozigotii decedeaza adesea in copilarie prin tromboze profunde;

La heterozigoti boala debuteaza in adolescenta sau la adultul tanar cu tromboze recurente venoase cu embolii pulmonare;

Administrarea de anticoagulante orale antreneaza necroza cutanata.

Investigatii de laborator:

Dozajul functional al proteinei C scazut;

Dozajul imunologic al proteinei C scazut in deficitele cantitative si normal in deficitele calitative

4. Deficitul in proteina S:

Deficitul ereditar are o transmitere AD; reprezinta peste 10% din cauza trombozelor profunde la pacientii sub 45 ani. Au fost comunicate ambele tipuri de deficite ( tipul I si tipul II).

Deficitul dobandit survine in :

CID;

Diabet zaharat;

Hepatopatii cronice;

Sindrom nefrotic;

Trombocitemie esentiala;

Sarcina;

Contraceptie orala.

Manifestari:

Pacientii homozigoti au manifestari precoce si severe de tipul purpurei fulminans;

Pacientii heterozigoti au tendinta crescuta pentru tromboze profunde +/- embolii pulmonare, tromboza vaselor mezenterice si alte situs-uri mai rare;

Administrarea de anticoagulante orale determina necroza cutanata.

Investigatii de laborator :- testele globale de hemostaza sunt normale;

- dozarea functioanala a proteinei S scazuta.

5. Deficite ale sistemului fibrinolitic asociate cu tromboze :

a). Deficite ereditare :

Deficite ale plasminogenului

Deficite ale activatorului plasminogenului;

Deficite ale inhibitorilor activatorilor fibrinogenului.

b). Deficite dobandite:

Diabetul zaharat - asociaza anomalii ale functiei trombocitare, factorilor coagularii si sistemului fibrinolitic ;

Neoplasmele asociaza cresterea concentratiei factorilor coagularii cu alterarea componentelor sistemului fibrinolitic; elementul central este cresterea concentratiei sanguine si tisulare a PAI-1;

Tratamentul hormonal- mai ales cel substitutiv cu doze fiziologice de hormoni estrogeni, asociaza risc trombotic cardio-vascular si cerebral crescut.

6. Rezistenta plasmatica la proteina C activata: mutatia punctiforma in gena factorului V ( inlocuirea argininei 506 cu glutamina ) determina un factor V modificat structural numit factor V Leiden , care este rezistent la actiunea proteinei C activate. Reprezinta un factor de risc ereditar pentru tromboza ce a fost descoperit recent.

7. Mutatia G20210A din gena protrombinei - afost descrisa pentru prima data in 1996; este o anomalie ereditara cu transmitere AD; prezenta mutatiei antreneaza o crestere a riscului si incidentei trombozelor venoase si mai putin a celor arteriale.

8. Hiperhomocisteinemia

Mecanismele prin care hiperhomocisteinemia antreneaza un risc trombotic crescut nu sunt bine definite . Au fost formulate mai multe mecanisme :

toxicitate endoteliala directa prin inhibarea oxidului nitric ;

homocisteinilarea proteinelor cu inactivarea acestora ( se poate incorpora in factorul V antrenand rezistenta la proteina C activata);

activarea sistemului coagularii si inhibarea sistemului fibrinolitic.

Cauzele pot fi ereditare sau dobandite ( fumatul , consumul de alcool, deficite viatminice -B12, folati, B 6, insuficienta renala).

9. Prezenta de anticoagulanti circulanti ( sindromul antifosfolipidic)- reprezinta la ora actuala , cea mai frecventa cauza de deficit proteic sanguin dobandit asociat cu tromboze in sistemul arterial si/sau venos; sindromul se caracterizeaza prin prezenta unor anticorpi circulanti care sunt orientati impotriva unor structuri care participa la procesul hemostazei, interferand cu acesta si antrenand risc crescut pentru tromboze.

Anticorpii antifosfolipidici sunt de doua tipuri :

anticorpi anticardiolipinici;

anticoagulantul lupic.

Se descrie un sindrom antifosfolipidic primar ( la persoane aparent sanatoase) si unul secundar ( la persoanele cu lES, alte boli autoimune, diverse infectii sau dupa unele medicamente).

In sindromul antifosfolipidic lupic domina trombozele venoase , cele arteriale fiind rare; in schimb in sindromul trombotic anticardiolipinic frecventa trombozelor arteriale este mai mare ( coronare, artere periferice, retiniene, cerebrale) ca si a manifestarilor cutanate si a avortului spontan.

Prezenta anticorpilor antifosfolipidici se insoteste de o incidenta de 40% a accidentelor trombotice , anticoagularea prin heparina fiind cea mai buna metoda de preventie a acestora. Antivitaminele K sunt ineficiente.

O data un eveniment trombotic produs , terapia pe termen lung cu warfarina trebuie considerata. Nivelul INR de atins este cel de 3, fiind superior tintei de 2-3 in preventia recurentelor.

Pacientele cu avorturi spontane repetate trebuie sa primeasca aspirina si heparina cu greutate moleculara joasa in timpul sarcinii.

Se recomanda screening paraclinic pentru diagnosticul trombofiliilor la pacientii cu:

antecedente familiale de boala venoasa tromboembolica;

accidente tromboembolice recidivante;

tromboze la varste tinere ( sub 45 ani);

accidente trombotice svenoase si arteriale asociate ;

accidente trombotice in cursul sarcinii, a tratamentului contraceptiv;

pierderi recurente de sarcina;

tromboze cu localizari rare ( cerebrale, carotidiene, mezenterice, renale, membru superior, vena porta0;

necroze cutanate la administrarea de anticoagulante orale;

purpura fulminans neonatala;

prezenta unei boli sistemice care poate sugera un sindrom cu anticorpi antifosfolipidici.