Factorii care influenteaza toxicitatea

FACTORII CARE INFLUENTEAZA TOXICITATEA

Toxicitatea este o proprietate intrinseca a unei substante , dar natura si intensitatea efectelor toxice induse intr-un organism viu sunt dependente de o serie de factori :

a) factori dependenti de substanta toxica ;

b) factori biologici , dependenti de organism ;

c) factori dependenti de mediu .

1. Factori dependenti de substanta toxica

1.1. Doza

Pentru majoritatea compusilor toxici exista o proportionalitate intre doza si effect intre anumite limite , grafic relatia fiind reflectata de o sigmoida .

Pentru substantele cumulative , aceasta proportionalitate este valabila numai pana la o anumita valoare a dozei , peste care efectul creste foarte mult .

1.2.Structura chimica

Pentru substantele anorganice , toxicitatea variaza cu starea de oxidare . De exemplu , pentru fosfor , toxicitatea creste in sensul :

H₃PO₄ < H₃PO₃ < H₃P < P

Pentru substantele organice , toxicitatea este determinate de prezenta unor grupari functionale grefate pe molecula de baza . Se disting :

- grupari toxofore , purtatoare de actiune toxica ( ex. C=C , C=O , C=N, S = , NO₂ ,

-CH₃ , -C₂H₅ , - X , oxizii )

- grupari autotoxe , care intensifica actiunea toxica ( ex. -C₆H₅ , -NH₂ , oxizii inferiori , -X , C=C , -CH₂-C₆H₅ ) .

Activitatea optica a moleculei - izomerii optici ai aceleasi molecule pot avea toxicocinetica diferita sau se pot biotransforma pe cai diferite .

Proprietatile fizico-chimice ale substantei :

Pentru o substanta care exista sub mai multe stari de agregare , toxicitatea descreste in sensul :

Gaz > lichid > solid

In cazul pulberilor , toxicitatea variaza invers proportional cu gradul de dispersie .

Pentru o substanta care prezinta polimorfism , formele amorfe sunt mai solubile decat cele cristaline , se absorb mai repede si pot sad ea efecte toxice mai intense .

Solubilitatea . Substantele liposolubile au toxicitate mai ridicata , deoarece strabat usor membranele biologice . Pentru substantele care patrund prin tubul digestiv , toxicitatea este direct proportionala cu hidrosolubilitatea . De exemplu , sarurile de bariu sunt toxice , in timp ce sulfatul de bariu , insolubil , este practic netoxic , fiind folosit in medicina ca substanta de contrast .

In cazul metalelor , toxicitatea variaza cu gradul de ionizare . Cu cat capacitatea de a pune in libertate ioni este mai mare , cu atat toxicitatea metalului este mai mare .

Volatilitatea . Cu cat substanta este mai volatile , cu atat creste riscul intoxicatiilor pe cale respiratorie .

Calea de metabolizare . Prin metabolizare , unele substante toxice sunt detoxifiate , dar altele sufera un process de bioactivare .

1.3. Conditiile de absortie

Calea de patrundere in organism poate determina natura efectului toxic . Astfel , sulfatul de magneziu administrat oral este purgativ , iar administrat pe cale parenterala este deprimant SNC . In functie de calea de patrundere a toxicului , toxicitatea descreste in sensul :

i.v. > inhalare > i.p. > s.c. > i.m. > intradermic > oral > cutanat

Rapiditatea administrarii . O injectie intravenoasa rapida este mult mai periculoasa decat o injectie lenta .

Concentratia . Cand se ingera , solutiile diluate sunt mai rapid absorbite si distribuite , deci mai toxice . In schimb , in cazul substantelor iritante sau corozive , solutiile diluate prezinta un risc de toxicitate mai mic decat cele concentrate .

Natura vehiculului asociat . Uleiurile , de exemplu , pot creste toxicitatea parationului ingerat .

Asocierea cu alte substante . Exista :

efect aditiv - efectul combinatiei este egal cu suma efectelor individuale ;

efect sinergic - efectul combinatiei este mai mare decat suma efectelor individuale;

efect de potentare - toxicitatea unei substante este intensificata cand se asociaza cu o substanta care are efect diferit sau care nu este toxica ( ex. Izopropanolul nu are efecte asupra ficatului , dar poate creste hepatotoxicitatea tetraclorurii de carbon ) .

efect antagonist - asocierea conduce la scaderea toxicitatii substantei . Se distinge:

antagonism chimic - are loc o reactie chimica intre cele doua substante , produsul de reactie fiind mai putin toxic ( ex. Chelatarea metalelor grele de catre dimercapropanol ) .

antagonism farmacocinetic

antagonism functional - competitiv , cand cele doua substante actioneaza prin mechanism diferit si produc efecte contrare , care se contracareaza reciproc ( ex. In intoxicatia cu insecticide organofosforice , atropine actioneaza pe receptorii colinergici , nu asupra colinesterazaei ) .

2. Factorii biologici includ :

2.1.Specia

Toxicitatea unei substante poate fi diferita de la o specie la alta , datorita in general diferentelor de toxicinetica sau de metabolizare . Uneori , toxicitatea diferita este determinate de factori fiziologici . Astfel , alcaloizii din Scilla maritima sunt utilizati ca rodenticide , pentru ca sobolanul nu are capacitatea de a voma si de a elimina in acest mod toxicul ingerat .

2.2. Rasa

Asiaticii si indienii din America sunt mai putin sensibili la actiunea izoniazidei , deoarece o detoxifica prin acetilare sub actiunea acetiltransferazei mai rapid si mai intens decat alibi si negrii .

2.3. Sexul , starea hormonala si gestatia

Toxicitatea difera in functie de sex datorita influentei hormonilor si a factorilor genetici . Astfel , sobolanii masculi metabolizeaza xenobioticele mult mai rapid decat femelele , fiind mai rezistenti la actiunea substantelor toxice care urmeaza cai de detoxifiere .

Dezechilibrele hormonale ( hipertiroidismul , hipersulinemia , stimularea axului hipofizo-corticosuprerenalian etc. ) pot modifica raspunsul la actiunea substantei toxice .

Starea de gestatie creste in general sensibilitatea la substantele toxice .

2.4. Varsta

Nou- nascutii , copiii si varstnicii sunt mai sensibili decat adultii la actiunea substantelor toxice datorita unor diferente de toxicocinetica . La persoanele in varsta , toxicitatea poate fi modificata si de unii factori farmacodinamici , cum ar fi diminuarea afinitatii pentru unii receptori ( ex. Propanolul ) sau cresterea sensibilitatii SNC la unele medicamente ( ex. Barbiturice , benzodiazepine ) .

2.5. Factorii genetici

Exista variatii intre indivizi in ceea ce priveste echipamentul enzimatic care intervine in procesul de biotransformare a toxinelor .

a) enzimopatiile - modifica raspunsul la actiunea compusului . De exemplu , deficitul de glucuzo-6-fosfat-deshidrogenaza determina risc crescut de anemie hemolitica dupa administrarea unor medicamente ca primaquina ( antimalaric ) .

b) polimorfismul unor enzime - afecteaza distributia sau metabolizarea compusului .

Polimorfismul acetiltransferazelor . Exista doua categorii de subiecti : acetilatori rapizi si acetilatori lenti . Diferentele consta atat in ceea ce priveste viteza de acetilare , cat si gradul de acetilare . Mai multe medicamente se metabolizeaza prin acetilare la metabolite mai hidrosolubili si , deci , mai usor excretabili . Prototipul acestor medicamente este izoniazida . La acetilatorii lenti , ca urmare a acumularii izoniazidei netransformate , exista risc crescut de aparitie a neuropatiei periferice .

Polimorfismul pseudocolinesterazei serice . Enzima este responsabila de biotransformarea si inactivarea succinil-colinei , miorelaxant . Exista subiecti care prezinta o enzima atipica , cu activitate hidrolitica scazuta . La acesti subiecti , succinil-colina are t_1/2 mult crescut , de 2-3 ore in loc de 2-3 minute . Datorita blocajului neuro-muscular si a relaxarii musculare prelungite , se poate instala apnee prelungita , care poate fi fatala .

2. Starea patologica

Existenta unor leziuni sau deficiente organice poate modifica considerabil cinetica si metabolismul compusilor exogeni , influentand toxicitatea acestora . Cele mai importante sunt : afectiunile hepatice ( modifica metabolismul ) , afectiunile renale ( modifica excretia ) , maladiile cardiace ( afecteaza circulatia hepatica si renala ) si afectiunile aparatului respirator ( cresc sensibilitatea la actiunea unor poluanti atmosferici ) .

2.7. Efortul fizic si starea de oboseala

In efort fizic , volumul respirator creste , iar substantele care patrund in organism pe cale respiratorie sunt inhalate in cantitate mai mare .

Starea de oboseala mareste sensibilitatea la toxice .

2.8. Bioritmul

Toxicitatea substantelor se poate modifica in timp , prezentand oscilatii periodice ritmice , studiate de cromotoxicologie . S-a constatat de exemplu ca substante ca amfetamina , pentobarbitalul , stricnina , nicotina , metadona , prezinta toxicitate circadiana , motiv pentru care se impune sa se ia in considerare ora de administrare atunci cand se face evaluarea toxicitatii unui compus .

3. Factorii dependenti de mediu

3.1. Regimul alimentar

In cazul in care substanta patrunde in organism pe cale digestiva , toxicitatea ei este mai accentuata daca este ingerata pe stomacul gol .

Dieta influenteaza de asemenea toxicitatea . O dieta deficitara in acizi grasi esentiali sau in proteine deprima activitatea OFMM . In consecinta , substantele care sunt detoxifiate sub actiunea acestor enzime devin mai toxice ( ex. Hexobarbitalul ) , in timp ce substantele care sunt bioactivate prin acest mecanism vor avea toxicitate diminuata ( ex. Tetraclorura de carbon , aflatoxinele ) .

La fel , toxicitatea poate fi accentuata in cazul unui aport bogat de glucide sau in cazul unei deficiente de vitamine A , C , E .

Un regim bogat in lipide favorizeaza absortia si creste toxicitatea substantelor liposolubile .

3.2. Lumina favorizeaza reactiile de hipersensibilitate . Vara este favorizata aparitia saturnismului sau accentuarea simptomelor caracteristice lui .

3.3. Temperatura influenteaza toxicitatea prin grabirea reactiilor chimice , prin vasodilatatia superficiala indusa asupra organismelor , prin favorizarea volatilizarii s. volatile .

3.4. Presiunea atmosferica influenteaza continutul diferit al atmosferei in oxygen . La altitudine ridicata , toxicitatea digitalinei si a stricninei este mai scazuta , in timp ce a amfetaminei este mai crescuta .

3.5. Prezenta unor poluanti

Prezenta monoxidului de carbon in aer creste toxicitatea insecticidelor organofosforice . Prezenta poluantilor de tipul metalelor grele mareste nocivitatea substantelor toxice .

3. Radiatiile ionizante favorizeaza metabolizarea substantelor exogene si inhiba formarea NADPH-ului , cofactor al oxidazelor microzomiale .